Генні хвороби

Відомо приблизно чотири тисячі генних захворювань, характер успадкування яких визначається законами Менделя. Вони становлять численну та різноманітну за клінічною картиною групу патологій, основою яких є мутація одного гена.

Генні хвороби — спадкові патології, які спричинені мутацією одного гена і передаються наступним поколінням за законами Менделя.

Середня загальна частота новонароджених із такими хворобами становить 1% . Із них приблизно 50% уражені аутосомно-домінантними патологіями, 25% — аутосомно-рецесивними та 25% — зчепленими з Х-хромосомою. Захворювання, детерміновані генами, які містяться в У-хромосомі чи мітохондріях, трапляються дуже рідко. Хворобу вважають досить поширеною, якщо її частота сягає 1:10 000 новонароджених. За частоти ураження 1:11 000—40 000 новонароджених патологія має середню поширеність.

Аутосомно-домінантні патології

Найвідомішими аутосомно-домінантними захворюваннями є хорея Гентингтона, синдром Марфана, синдром Холта — Орама, нейрофіброматоз, серпоподібно-клітинна анемія, періодичний параліч. Характерна ознака цих патологій — порушення синтезу структурних або специфічних білків (наприклад, гемоглобіну).

Дія мутантного гена виявляється практично завжди. Хворі хлопчики та дівчатка народжуються з однаковою частотою.

Хорея Гентингтона.

Вона трапляється з частотою приблизно від 1 : 10 000 до 1 : 20 000. Мутантний ген НВ-, який спричинює це захворювання, локалізований у короткому плечі четвертої хромосоми (4-р16.3) (рис. 5.2). Мутація полягає у збільшенні кількості триплетних повторів (ЦАГ) ділянки гена, яка кодує кінцеву частину молекули білка хантингтину, функція якого поки що не відома. У нормі кількість повторів варіює в межах від 11 до 34 триплетів. У хворих вона може бути від 37 до 100 і більше. Чим більше повторів має мутантний ген, тим раніше починається хвороба. Чоловіки хворіють частіше, ніж жінки. Основою патології є прогресуюче ураження мозкових клітин, переважно базальних ядер (смугасте тіло), за якого мозок хворого за розмірами скорочується приблизно на 20—30%.

Рис. 5.2. Локалізація генів деяких аутосомно-домінантних патологій людини

Характерними ознаками хвороби є хаотичні мимовільні скорочення м'язів різних частин тіла та розлад поведінки. Захворювання може починатися з одного з цих симптомів або з обох відразу в будь-якому віці, але найчастіше перші його ознаки з'являються в 30—50 років.

Хорея Гентингтона розвивається поступово. Першими симптомами можуть бути непосидючість, метушливість рухів, які ні хворий, ні його родичі не розцінюють як захворювання. Проте з часом аномалії прогресують і можуть призвести до інвалідності. Характерні часті, раптові, неритмічні судомні рухи кінцівок або тулуба, можливі спазми м'язів обличчя, схлипування, порушення мови. Погіршується координація рухів під час ходьби: вона стає танцювальною (хореїчною). Пам'ять не погіршується аж до пізніх стадій захворювання, проте увага, мислення та виконавські функції слабшають вже на самому початку. Часто спостерігаються пригніченість, байдужість, відчуженість, дратівливість, утрата контролю над поведінкою. У деяких випадках розвиваються маячня та нав'язливі стани, у зв'язку з чим помилково діагностують шизофренію.

Тривалість захворювання різна, але в середньому становить 15 років. У разі раннього початку (до 20 років) патологія супроводжується стійким підвищенням м'язового тонусу, порушеннями координації рухів та прогресує швидше (середня тривалість — вісім років), можливі часті епілептичні напади.

У більшості випадків хорея Гентингтона виявляється в 40—50-річному віці прогресуючими мимовільними рухами, які супроводжуються судомами м'язів, а також вираженими психічними розладами (порушеннями пам'яті, пригніченістю, спробами самогубства, втратою емоційного контролю з частими спалахами роздратування та агресії).

Хорея Гентингтона обтяжена тим, що ознаки патології звичайно виявляються в середньому віці, коли багато хворих уже мають дітей. Після появи симптомів тривалість життя становить до 15 років. Це повільне згасання є додатковим джерелом переживань для хворих та їх рідних. Ген, що кодує хорею Гентингтона, домінантний, він завжди виявляється, тому якщо уражений один із батьків, вірогідність народження хворої дитини становить 50%.

Специфічне лікування захворювання відсутнє. Розлади рухової активності та поведінки зменшують застосуванням деяких медичних препаратів.

Синдром Марфана.

Він полягає у системному ураженні сполучної тканини і характеризується високою пенетрантністю та різною експресивністю. Його частота становить 1 : 10 000—20 000. Хворобу зумовлює мутація гена І^БЛ/І, локалізованого у довгому плечі хромосоми 15 (15^21.1) (рис. 5.2). Виявлено велику кількість мутацій цього гена, що спричинює значну клінічну поліморфність захворювання. Ген ^БАГІ кодує синтез білка фібриліну, що є складовою сполучної тканини і забезпечує її пружність. Блокування синтезу цього білка призводить до підвищеного розтягання сполучної тканини.

Синдром Марфана вражає опорно-рухову, серцево-судинну системи та органи зору. Хворі мають характерний зовнішній вигляд: високий зріст, астенічну (кволу, слабку) статуру (рис. 5.3). Порушення опорно-рухової системи — це непропорційно довгі пальці (арахнодактилія — "павукові" пальці), видовжений череп, деформація грудної клітки (воронкоподібна або кілеподібна), викривлення хребта, надмірна рухомість суглобів, плоскостопість. Характерними порушеннями серцево-судинної системи є випинання мітрального клапана в бік лівого передсердя, розширення аорти у висхідному або черевному відділі з розвитком аневризми (випинання). Патологія органів зору полягає у короткозорості високого ступеня внаслідок підвивиху (або зсуву) кришталика та різному кольорі райдужної оболонки. Можуть траплятися також пахові, стегнові, діафрагмальні грижі, іноді — опущення нирок, емфізема легенів, ослаблення слуху аж до повної глухоти. Попри всі ці порушення, психічний і розумовий розвиток хворих відповідає нормі.

Тривалість життя хворого на синдром Марфана зумовлена ступенем ураження серцево-судинної системи і сягає в середньому 35 років.

Лікування переважно симптоматичне: ліки для уповільнення руйнування аорти, гормональні препарати для стимуляції пропорційного статевого дозрівання дівчат. Позитивно впливають масаж, лікувальна гімнастика, інколи — реконструктивна серцево-судинна хірургія.

Рис, 5.3. Синдром Марфана: а) непропорціональна статура; б) арахнодактилія

Синдром Холта — Орама (синдром "рука—серце").

Він супроводжується множинними природженими вадами розвитку. Частоту захворювання поки що не визначено. Мутації гена ТВХЬ, розташованого в довгому плечі хромосоми 12 (12^24,1), призводять до відсутності його продукту, внаслідок чого розвивається хвороба (рис 5.2).

Клінічна картина синдрому Холта — Орама характеризується аномаліями верхніх кінцівок і природженими вадами серця. Дефекти розвитку рук варіюють від недорозвитку чи відсутності першого пальця кисті або його трьохфаланговості до недорозвитку або повної відсутності променевої кістки з формуванням променевої косорукості. Частіше вражається ліва рука. Спостерігаються й інші скелетні зміни: недорозвиток лопаток і ключиць, сколіоз (бокове викривлення хребта), воронкоподібна деформація грудини, викривлення мізинця, зрощення пальців, недорозвиток інших пальців кисті. У 50% хворих перший палець не протиставлений решті пальців кисті (рис. 5.4).

У більшості хворих (до 85%) проявляються різні форми природжених вад серця: дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перегородок, відкрита артеріальна протока (за нормою наявна в кровоносній системі плоду), звуження аорти та легеневої артерії, випинання мітрального клапана в бік лівого передсердя тощо. Інтелект хворих на синдром Холта — Орама, як правило, зберігається. Прогноз життя залежить від тяжкості ураження серця.

Рис. 5.4. Аномалії великих пальців рук у хворого на синдром Холта — Орама

Лікування синдрому Холта — Орама полягає у медикаментозному запобіганні розвитку інфекційних хвороб серця (наприклад, ендокардиту) та реконструктивній хірургії серцевих перегородок чи клапанів.