Патології, зчеплені зі статтю

Відомо понад 370 хвороб, зчеплених (або ймовірно зчеплених) із Х-хромосомою. Тяжкість захворювання залежить від статі. Повний прояв хвороби спостерігають переважно у чоловіків, оскільки вони гемізиготні (напівзиготні) за генами, локалізованими в Х-хромосомі. Якщо патологічний ген є рецесивним, то гетерозиготні жінки здорові, але є носіями цього гена, а гомозиготні жіночі ембріони переважно летальні. У разі домінантності аномального гена гетерозиготні жінки вражені легкою формою хвороби, а гомозиготи летальні. У чоловіків тільки одна Х-хромосома, тому у них Х-зчеплена хвороба частіше виявляється повністю незалежно від того, домінантний патологічний алель чи рецесивний.

Отже, поняття домінантного та рецесивного Х-зчеплення стосується звичайно вияву ознаки у жінок, хоча і в них часто відсутні чіткі визначення домінантності чи рецесивності багатьох хвороб.

Важливою особливістю Х-зчепленого успадкування є те, що ознака не передається по чоловічій лінії, оскільки син одержує від батька У-хромосому. Проте всі дочки батька, ураженого Х-зчепленою хворобою, успадковуватимуть аномальний алель гена, оскільки вони обов'язково одержують від батька Х-хромосому.

Х-зчеплені домінантні захворювання.

Ці патології трапляються рідше, ніж рецесивні. Найвідомішими є гіпофосфатемічний рахіт, синдром Блоха — Сульцбергера (пігментне нетримання), осередкова мезоектодермальна дисплазія, деякі форми нефрогенного нецукрового діабету, темна емаль зубів. Хворіють як чоловіки, так і жінки.

Гіпофосфатемічний рахіт І типу — найпоширеніше захворювання серед дитячих рахітів, частота якого становить 1 : 25 000. Воно зумовлене мутацією гена РНЕХ, локалізованого на короткому плечі Х-хромосоми (Хр22.1), який контролює реабсорбцію (зворотне поглинання) фосфатів у ниркових канальцях та кишечнику (рис. 5.7). Патологія полягає у різкому зменшенні концентрації неорганічного фосфору в крові (гіпофосфатемія), що може призвести до порушення процесу перетворення неактивної форми вітаміну і) на активну.

Хлопчики хворіють тяжче, ніж дівчатка, бо вони гемозиготні, а дівчатка гетерозиготні за цим геном. У матерів деяких хворих спостерігаються клінічні ознаки патології у вигляді деформації кісток або низького зросту, в інших виявляється лише гіпофосфатемія натщесерце.

Рис. 5.7. Локалізація генів деяких патологій, зчеплених зі статтю

Перші ознаки хвороби стають помітні на початку другого року життя або пізніше, коли дитина вчиться ходити. Привертають увагу хитка ("качина") хода, зменшення рухової активності, низькорослість, наростаюче ) (-або ( )-подібне викривлення гомілок і менш виражена деформація решти частин скелета (рис. 5.8). Іноді дитина перестає ходити через болі в кістках. У хворих можливі спонтанні переломи.

Психічно дитина розвивається нормально, але стає мовчазною, не спілкується з однолітками. У дівчаток хвороба виявляється у легкій формі — лише затримкою росту та гіпофосфатемією. Іноді захворювання проходить без лікування, але поновлюється в дорослому віці, наприклад у жінок під час вагітності та лактації.

Рис. 5.8. Гіпофосфатемічний рахіт 1 типу

Лікування загальновизнаними дозами вітаміну Б безуспішне. Хворобу можна частково подолати лише вживанням великих доз активних метаболітів цього вітаміну. Лікувальний комплекс передбачає також препарати кальцію та фосфору. У разі тяжких уражень скелета застосовують ортопедичні засоби, а за необхідності і хірургічне втручання. Із метою запобігання деформації кісток немовляті не дають надто рано ставати на ноги та ходити.

Х-зчеплені рецесивні захворювання.

На ці хвороби нездужають переважно чоловіки. Тяжкість таких патологій варіює в широких межах: у чоловіків — від безпліддя за синдрому Леша — Найхана до порівняно легких порушень у вигляді деяких форм облисіння. До X-зчеплених рецесивних захворювань належать міодистрофія Дюшена, гемофілія, ангідротична ектодермальна дисплазія, вроджена гіпоплазія надниркових залоз, адренолейкодистрофія, дальтонізм та ін.

М'язова дистрофія Дюшена є поширеною та тяжкою нервово-м'язовою хворобою. її частота становить 1 : 3000—5000 новонароджених хлопчиків. Захворювання зумовлене порушенням синтезу білка дистрофіну, ген якого [ВМЩ локалізований у короткому плечі Х-хромосоми (Хр21.2) (рис. 5.7).

Перші ознаки хвороби у вигляді утруднень при вставанні з підлоги чи після присідання з'являються у три—п'ять років. Хворі не вміють бігати та скакати. Захворювання полягає у прогресуючій дистрофії м'язів із поступовим до 14—15 років знерухомленням дитини. М'язову тканину замінює жирова та сполучна, починаючи з м'язів ніг. Ознаки хвороби проявляються на тілі поступово знизу вгору, порушується моторика шлунково-кишкового тракту. На завершальній стадії атрофія захоплює м'язи обличчя, глотки та дихальні м'язи, порушуються функції серця. У половини хворих можливе зниження інтелекту аж до дебільності. Вони гинуть протягом другого-третього десятиліття життя.

Лікування, спрямоване на підтримання фізичної активності (спеціальна лікувальна гімнастика), та покращення умов життя пацієнта малоефективні. Використовують протези, які допомагають хворим рухатися та уповільнюють формування сколіозу. За появи обмеження рухливості суглобів показане хірургічне втручання. Для уповільнення розвитку хвороби призначають медикаментозне лікування.

У-зчеплені хвороби.

Цих патологій відомо небагато, оскільки чоловіча статева хромосома має незначну кількість генів (до 100), із яких ідентифіковано приблизно 20. Гени, які визначають такі патології, не мають аналогів у Х-хромосомі. Отже, У-зчеплені хвороби зумовлені лише одним алелем, виявляються тільки у чоловіків і передаються від батька усім синам. До цих захворювань належать азооспермія, гіпертрихоз (волосатість країв вушних раковин), перетинки між пальцями ніг та іхтіоз (лускоподібна шкіра).

На У-хромосомі людини розташовано кілька десятків генів, які контролюють формування статевих ознак, у т. ч. розвиток яєчок та процес сперматогенезу. Різні мутації в структурі цих генів, як правило, призводять до порушення розвитку статевої системи. Основні гени, які контролюють сперматогенез у чоловіків, розташовані в певній ділянці довгого плеча У-хромосоми (Yqll) (рис. 5.7). Цю ділянку називають AZF-peviou (англ. — azoospermic factor). Його поділяють на три субрегіони — AZFa, AZFb та AZFc. У кожному з них містяться різні гени, мутації яких призводять до широкого спектра порушень сперматогенезу — від недостатньої кількості сперматозоонів у спермі (олігоспермії) до їх повної відсутності (азооспермії).

Частота поширення спадкової азооспермії варіює в межах 0,17—0,24%. Вона виникає внаслідок мікроделецій у локусі AZF У-хромосоми. Найтяжчими є мікроделеції в субрегіонах AZFa та AZFb.

Ефективних засобів лікування спадкової азооспермії не існує, і вірогідність відновлення фертильності для хворих дуже мала. Однак це не означає, що їх сім'яники не здатні виробляти хоча б незначну кількість нормальних гамет. Проблема полягає в тому, що нині не існує технології, яка б забезпечила сепарацію зрілих сперматозоонів із їх загальної маси для штучного запліднення. Крім того, досить часто при заплідненні спермою чоловіків із порушеннями локуса AZF формуються нежиттєздатні ембріони.

Статеві хромосоми людини X та У мають також гомологічні ділянки з алельними генами, які з однаковою вірогідністю наявні в обох статей. Ознаки, детерміновані цими генами, успадковуються за законами Менделя як звичайні аутосомні ознаки.

До рецесивних патологій, зумовлених алельними генами X- та У-хромосом, належать одна із форм пігментної ксеродерми, гонадний дисгенез та загальна кольорова сліпота.

У результаті спадкового дефекту ферментів хеліказ, які беруть участь у репарації (відновленні) пошкоджень ДНК, спостерігається послаблення або повна відсутність репаративних процесів у випадку ушкоджувального впливу на ДНК різноманітних мутагенних чинників. Унаслідок цього у людини під дією УФ-променів сонячного світла розвивається рідкісна хвороба — пігментна ксеродерма (інші назви — пігментна атрофія шкіри Брокера, атрофія шкіри з меланозом і телеангіектазіями Нейсера, прогресуючий лентикулярний меланоз Піка). її популяційна частота становить 1 : 250 000.

За пігментної ксеродерми на відкритих частинах тіла у дітей віком від трьох місяців до трьох років з'являються пігментні плями, які поступово перетворюються на пухлини (рис. 5.9). Хвороба має несприятливий прогноз, як правило, летальний.

Рис. 5.9. Пігментна ксеродерма

Ген цієї форми пігментної ксеродерми та його локалізацію поки що не визначено. Хворі повинні уникати потрапляння на шкіру сонячного проміння, використовувати сонцезахисні креми. Для лікування пігментної ксеродерми застосовують спеціальні ароматичні та клітиновідновлювальні ліки.