Загальні принципи профілактики спадкових патологій

З погляду профілактики спадкові патології доцільно поділити на три категорії:

• 1) заново виникаючі мутації (насамперед порушення кількості хромосом та тяжкі форми домінантних мутацій);
• 2) хвороби, успадковані від попередніх поколінь (як генні, так і хромосомні);
• 3) хвороби зі спадковою схильністю. Профілактика спадкових патологій може бути первинною, вторинною та третинною.

Первинна профілактика передбачає попередження зачаття хворої дитини, яке забезпечують плануванням народження дітей та поліпшенням життєвого середовища людини.

Планування народження дітей здійснюють за такими принципами:

• — обрання оптимального репродуктивного віку, який для жінок становить 21—35 років. Надто ранні або пізні вагітності збільшують ризик народження дитини з вродженою патологією;
• — відмова від дітородіння у випадках високого ризику спадкової чи вродженої патології, особливо за умови відсутності надійних методів пренатальної діагностики, лікування, адаптації та реабілітації хворих;
• — відмова від дітородіння в близькоспоріднених шлюбах або шлюбах між двома гетерозиготними носіями аномального гена.

Поліпшення життєвого середовища людини має бути спрямоване переважно на попередження виникнення нових мутацій. Здійснюється це шляхом жорсткого контролю вмісту мутагенів і тератогенів (речовин, які спричинюють народження дітей із вадами розвитку) у навколишньому середовищі.

Мутаційний процес у людських популяціях протікає досить інтенсивно. Так, приблизно 20% усіх спадкових хвороб у кожному поколінні зумовлені новими мутаціями.

Вторинну профілактику здійснюють шляхом припинення вагітності в разі високої вірогідності захворювання плоду або пренатально діагностованої хвороби. Його можна проводити тільки у відповідні терміни та за згодою жінки. Звичайно, припинення вагітності — не найкраще рішення, але лише воно можливе за більшості тяжких і смертельних генетичних дефектів.

Третинна профілактика полягає в корекції вияву аномальних генів, особливо успішна в разі хвороб зі спадковою схильністю. З її допомогою можна досягнути повної нормалізації або зниження ступеню вияву патологічного процесу. Для деяких форм спадкової патології вона може збігатися. Здійснюють третинну профілактику як пренатально (наприклад, резус-несумісність, галактоземія тощо), так і після народження (галактоземія, фенілкетонурія, гіпотиреоз, целіакія та ін.).

Основою сучасної профілактики спадкової патології є теоретичні засади генетики людини та медицини, які дають змогу усвідомити:

• 1) молекулярну природу спадкових захворювань, механізми і процеси їх розвитку протягом пренатального і постнатального періодів;
• 2) закономірності збереження мутацій (а іноді й поширення) у сім'ях та популяціях;
• 3) механізми виникнення мутацій у зародкових і соматичних клітинах.

У профілактиці спадкової патології виокремлюють такі генетичні підходи: управління експресією генів, видалення ембріонів і плодів зі спадковою патологією, генна інженерія зародкових клітин, планування сім'ї, охорона навколишнього середовища.

Управління експресією генів.

Знаючи первинні продукти того чи іншого патологічного гена та молекулярні механізми патогенезу спадкової хвороби, можна здійснювати фенотипічну корекцію вияву цих генів, тобто керувати їх пенетрантністю та експресивністю.

Прикладом управління експресією генів, що вже пройшли тривалу перевірку практикою, є попередження розвитку таких спадкових захворювань, як фенілкетонурія, галактоземія та вроджений гіпотиреоз. Клінічна картина цих хвороб формується в ранньому дитинстві. Щоб відразу розпочати профілактичне лікування, яке здійснюють дієтичними (фенілкетонурія, галактоземія) або лікарськими (гіпотиреоз) засобами, хворобу потрібно визначити протягом кількох днів після народження.

Корекція вияву патологічних генів також може починатися за кілька місяців до зачаття і закінчуватися пологами. Наприклад, бідна на амінокислоту фенілаланін дієта для матері під час вагітності зменшує прояви фенілкетонурії в народженої дитини. А вроджена аномалія спинного мозку, що відзначається полігенним характером, рідше трапляється в дітей жінок, які протягом трьох—шести місяців до зачаття та перших місяців вагітності дотримувалися дієти з підвищеним умістом вітамінів (С, Е, фолієва кислота). Це має значення для сімей, у яких вже є хворі діти, а також для популяцій із високою частотою такого аномального гена, наприклад для населення Ірландії.

Засоби профілактики на основі управління експресією генів особливо важливі та ефективні для попередження хвороб зі спадковою схильністю моногенної природи. У цьому разі профілактичні заходи починаються з видалення із середовища чинників, які спричинюють розвиток захворювання. Для хворих на недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, іУ-ацетилтрансферази та подібні аномалії — це певні лікарські препарати; для носіїв певних аномальних алелей — важкі метали (свинець, мідь тощо), окислювачі та отрутохімікати, які використовують на деяких виробництвах. Тому перед прийомом на роботу на такі виробництва необхідно здійснювати медично-генетичне тестування.

Профілактика хвороб зі спадковою мультифакторною схильністю значно складніша, оскільки вони мають полігенну природу і їх провокують кілька чинників довкілля. Однак за допомогою генеалогічного методу можна досягти помітного уповільнення розвитку захворювання та зменшення його клінічних виявів завдяки уникненню провокаційних чинників. Саме на цьому принципі ґрунтується профілактика гіпертонічної хвороби, атеросклерозу, раку легенів.

Видалення ембріонів та плодів зі спадковою патологією.

Механізми природного видалення нежиттєздатних ембріонів та плодів поширені у тваринному світі. У людини цей процес виражений спонтанними абортами та передчасними пологами. Не всі вони відбуваються через неповноцінності ембріона чи плода; деякі з них пов'язані з умовами виношування, тобто зі станом жіночого організму. Проте не менше 50% випадків перерваних вагітностей трапляються через вроджені вади розвитку чи спадкову хворобу плода. Унаслідок цього свідоме видалення ембріонів та плодів із вродженими дефектами є етично виправданим і набуває все більшого поширення. Сучасні методи пренатальної діагностики досить розвинуті, щоб установити факт наявності спадкової хвороби ненародженої дитини. Процедури пренатальної діагностики і переривання вагітності повинні проводитися за згодою жінки.

Генна інженерія зародкових клітин.

Профілактика спадкових хвороб може бути повною та ефективною, якщо в зиготу воудовано нормальний алель гена, який функціонально замінить мутантний алель. Серед інших способів запобігання розвитку спадкової хвороби виокремлюють такі: зворотна мутація патологічного алеля; відновлення дії нормального гена, якщо він блокований; "вимкнення" аномального алеля. Це дуже складні завдання, але результати сучасних досліджень у галузі генної інженерії свідчать про принципову можливість їх розв'язання.

Передумови для корекції генів людини в зародкових клітинах уже створено. їх можна узагальнити в таких положеннях:

• 1) первинне розшифрування генома людини завершено. Можна сподіватися, що найближчим часом буде визначено послідовність нуклеотидів для більшості мутантних генів, які спричинюють спадкові хвороби. Інтенсивно розвивається функціональна геноміка — нова галузь біології, яка вивчає міжгенні взаємодії;
• 2) сучасна молекулярна генетика спроможна створювати будь-які гени людини на основі біологічного і навіть хімічного синтезу;
• 3) розроблено методи введення генів у геном людини за допомогою різних векторів (певних вірусів або плазмід бактерій) чи шляхом трансфекції (введення в клітину самих генів);
• 4) існуючі методи спрямованого хімічного мутагенезу дають змогу індукувати специфічні мутації в чітко визначеному локусі, зумовлюючи зворотні мутації патологічних алелей;
• 5) в експериментах на різних тваринах одержано докази трансфекції окремих генів на стадії зиготи (дрозофіла, миша, коза, свиня тощо). Введені гени функціонують в організмі, що розвинувся з такої зиготи, та передаються наступному поколінню. Наприклад, ген гормону росту щурів був уведений у геном зигот мишей. Такі трансгенні миші значно більші за розмірами та масою порівняно з нормальними.

Генно-інженерну профілактику спадкових хвороб людини на рівні зигот розроблено ще недостатньо, також наявні етичні проблеми, адже йдеться про "композицію" нових геномів, створених не природним шляхом, а людиною. Ці геноми увіллються в генофонд людства. Яка буде їхня доля з генетичного та соціального погляду? Чи будуть вони функціонувати як нормальні геноми? Чи готове суспільство прийняти наслідки невдалих результатів? Відповісти на ці питання складно, а без відповіді на них не варто починати клінічні випробування, тобто безповоротне втручання в геном людини. Без об'єктивної оцінки майбутніх наслідків генної інженерії не можна застосовувати ці методи на людині (навіть із медичною метою на стадії зигот). Генетика людини ще далека від повного розуміння всіх особливостей функціонування генома. Не відомо, як геном працюватиме після введення в нього додаткової генетичної інформації, як здійснювати гаметогенез у такому організмі тощо.

Міжнародні організації (ВООЗ, ЮНЕСКО, Рада Європи) прийняли рішення тимчасово утриматися від проведення подібних експериментів, а тим більше клінічних випробувань із трансгенезу зародкових клітин людини.

Планування сім'ї.

Якщо ризик народження хворої дитини перевищує 20% та відсутня можливість пренатальної діагностики, рекомендовано відмовитися від дітородіння.

Підвищують вірогідність народження дитини зі спадковою хворобою споріднені шлюби, тому одним із способів профілактики спадкових патологій є відмова від них. Наслідки такого підходу можуть бути достатньо ефективними. Про це свідчать певні факти.

Не менше 20% населення світу віддає перевагу близькоспорідненим одруженням на рівні двоюрідних сибсів. Від таких шлюбів народжується більше 8% дітей. Цей звичай поширений у країнах Східного Середземномор'я та Південній Індії, а також серед багатьох популяцій, які ведуть племінний спосіб життя протягом тисячоліть. У минулому він навіть був необхідним елементом формування поселень.

Близькоспоріднені одруження підвищують частоту народження дітей з рецесивними хворобами. У батьків-неродичів загальний ризик мертвонароджень, немовлячої та дитячої смертності або важких природжених вад розвитку становить приблизно 2,5%. Наявний також певний ризик (у межах 3%) порушення розумового розвитку. Однак для подружніх пар двоюрідних сибсів ці показники подвоюються. Якщо дитяча смертність у регіоні висока, то цей ефект ледве помітний, а якщо низька — яскраво виражений і виявляється у вигляді зростання кількості природжених вад розвитку та хронічних інвалідогенних захворювань.

Якщо в популяціях із високою частотою певної хвороби проводиться діагностика на виявлення гетерозиготних носіїв патології, можна рекомендувати відмову від шлюбів між носіями однакових аномальних генів.

Із віком (після 30—35 років) зростає вірогідність народження дитини з хромосомною хворобою в жінок або з деякими генними хворобами в чоловіків (табл. 5.3).

Різниця у віці батьків пробандів та контрольній вибірці становить у середньому п'ять років. Хоча причини цього явища ще не відомі, але для профілактики спадкових хвороб на це варто зважати.

Таблиця 5.3. Середній вік батька на момент народження дітей з аутосомно-домінантними патологіями

Закінчення дітородіння до 30—35 років є одним із чинників профілактики спадкових хвороб. При плануванні народження двох—трьох дітей такий віковий період цілком достатній для більшості сімей.

Охорона навколишнього середовища.

Геном людини постійно поповнюють нові спонтанні мутації. До 20% усіх спадкових патологій зумовлені саме ними, а для деяких тяжких домінантних хвороб цей показник сягає 90% і більше. Спадкові хвороби, обумовлені новими мутаціями, неможливо передбачити, бо вони є випадковими і рідкісними для кожного гена.

Поки що немає змоги втручатися у процес спонтанного мутагенезу людини. Однак інтенсивні дослідження в цій галузі з часом дадуть змогу розробити нові методи профілактики спадкових хвороб і природжених вад розвитку.

Також у людини можливий індукований мутагенез (радіаційний, хімічний, біологічний), який є додатковим джерелом спадкових захворювань. З огляду на профілактику спадкової патології його потрібно повністю видалити.

Індукований мутаційний процес небезпечний не стільки щодо індивідуального прогнозу, скільки щодо популяційного. Отже, видалення мутагенних чинників із життєвого середовища людини є заходом популяційної профілактики спадкових хвороб.

Методи перевірки зовнішніх чинників на мутагенність розроблені і можуть бути запроваджені в гігієнічні регламентації з охорони довкілля. Це дуже важливо, бо мутагенні ефекти навколишнього середовища виявляються не лише в певній популяції, а в кількох наступних поколіннях.

Охорона життєвого середовища людини передбачає усунення чинників, що спричинюють екогенетичні патологічні реакції. Наприклад, гомозиготним особам із пігментною ксеродермою необхідно уникати впливу ультрафіолетового проміння, особам із недостатністю інгібітора протеаз — пилу, носіям мутації гена порфірину — снодійних препаратів.