Повна версія

Головна arrow Медицина arrow Фармакологія на допомогу лікарю, провізору, студенту

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   ЗМІСТ   >>

Розподіл ліків в організмі

Процес розподілу препарату в організмі значною мірою визначається здатністю зв'язування його інгридієнтами крові по обидва боки мембрани. Універсальним способом зв'язування препаратів є зв'язування їх на поверхні білкових молекул (головним чином альбуміну), яке реалізується за рахунок гідрофобної взаємодії і тому характеризується швидкою оборотністю. Зв'язування препарату білками обмежує його поширення в організмі, оскільки лише вільна форма ліків здатна дифундувати крізь біологічні мембрани. Це призводить до депонування препарату в крові.

Процесе зв'язування ліків істотно впливає на прояв специфічної активності ліків. Відомо, що великі молекули, до яких відносяться альбуміни, не здатні проникати крізь напівпроникні мембрани, наприклад, ендотелій капілярів. Вміст препаратів у тканинах, як правило, обернено пропорційний величині зв'язування білками сироватки крові. Швидкість дифузії речовини пропорційна концентрації молекул вільного препарату, який стикається з мембраною.

Крім альбуміну у зв'язуванні препаратів беруть участь і γ – глобуліни, а також ліпопротеїни і гепарин. При цьому ліпопротеїни адсорбують усі лікарські препарати, що мають властивості основ. Лікарські речовини конкурують між собою за зв'язування з білками плазми крові.

Як правило, розподіл ліків залежить від складу тканин. Головну роль у депонуванні ліків відіграють жири, білки, мукополісахариди. Ліки, добре розчинні в жирах, відкладаються в нервовій тканині (ефір). Йод депонується щитоподібною залозою. Вміст аміназину у 80 разів вище в мозку, ніж у крові і легенях. Антибіотики відкладаються в кістках і зубах. Багато речовин мають властивість вибірково накопичуватися в місцях специфічної дії: вітамін Ві2 – у кістковій тканині, серцеві глікозиди – в серцевому м'язі, жіночі статеві гормони – в матці. Часто місце накопичення ліків і фармакологічна дія їх не збігаються. Це пояснюється тим, що дія ліків залежить не просто від накопичення в тканинах, а від її взаємодії з рецепторами.

Біотрансформація лікарських препаратів (основні шляхи метаболізму ліків)

Біотрансформація – процес утилізації, перетворення ліків у метаболіти, які добре розчиняються у воді і екскретуються нирками.

Більшість препаратів в організмі терплять біотрансформацію. Одні препарати – на декілька процентів від дози, інші – повністю перетворюються в метаболіти (в один або в десятки). Метаболіти можуть екскретуватися з організму, а можуть зазнавати подальших метаболічних перетворень, які відбуваються в декілька стадій.

Біотрансформація ліків здійснюється, в основному, за участю ферментів печінки, а також ферментів кишечника, легень, нирок, крові, плаценти.

Перші кроки у вивченні шляхів перетворення ліків в організмі зроблено ще в XIX ст. на прикладі кон'югації з гліцином бензойної кислоти, однак, основні шляхи біотрансформації ліків у людини виявлені за останні 30 років.

Умовно метаболічні процеси розділяються на дві фази. У першій фазі внаслідок окислення, відновлення чи гідролізу відбувається зміна молекули ліків з утворенням функціональних угруповань з активними атомами водню – оксигруп, первинних чи вторинних аміногруп, карбоксигруп і т.д. У другій фазі з участю цих функціональних угруповань проходить кон'югація з високополярними кислотними залишками глюкуронової і сірчаної кислот та деяких амінокислот. Як наслідок зростає гідрофільність лікарської речовини і вона швидко виводиться з сечею (рис. 5).

Біотрансформація, як правило, призводить до зниження або зникнення фармакологічної активності (до інактивації ліків). Однак, у ряді випадків може відбуватися утворення активних або токсичних метаболітів. Насамперед це стосується попередників ліків – проліків (prodrugs). Попередники ліків – це введені в організм неактивні речовини, які в процесі метаболізму перетворюються на активні. Як приклад можна привести "салазопрепарати", які під дією ферменту азоредуктази в кишечнику зазнають відновного розщеплення, утворюючи антибактеріальний сульфаніламід і 5-аміносал іцилову кислоту з протизапальною дією.

У деяких випадках у процесі метаболізму препарату утворюються токсичні метаболіти, обумовлюючи побічний або токсичний ефект ліків. Наприклад, при метаболізмі амідопірину утворюється канцерогенна речо

Шляхи біотрасформації ліків

Рис. 5. Шляхи біотрасформації ліків

вина диметилнітрозамін. Необхідно пам'ятати, що утворення фармакологічно активних чи токсичних метаболітів – це швидше виняток, ніж правило.

Метаболізм ліків визначає час циркуляції препарату в організмі і, як наслідок, тривалість лікувального ефекту, а значить – схему дозування препарату.

Явище індукції та інгібірування метаболізуючих ферментів (основне значення у цих реакціях має цитохром Р-450) впливає на швидкість метаболічного перетворення ліків і може мати суттєвий вплив на ефективність і безпеку фармакотерапії. Зараз відомо близько 250 речовин, здатних викликати індукцію метаболічних ферментів. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін. дифенгіранін, хлоропірамін, нікетамід, пероральні протидіабетичні засоби, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих лікарських засобів зменшується ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450.

Індукція метаболічних ферментів – оборотний процес. Через деякий час після припинення доступу індукторів в організм активність ферментів знижується, досягаючи вихідного рівня.

Зменшення величини tl/2 ліків при індукції ферментів призводить до зниження стаціонарного рівня препарату в крові і зменшення фармакологічного ефекту. Навпаки, після відміни препарату – індуктора величина t1/2 одночасно призначених з ним препаратів збільшується, стаціонарний рівень їх зростає. Внаслідок цього можна чекати небезпечного посилення фармакологічного ефекту цих препаратів при введенні їх у терапевтичних дозах.

Наприклад, призначення фенобарбіталу на фоні приймання антикоагулянта призводить до зменшення для останнього t½ його стаціонарного рівня концентрації і, відповідно, зниження ефекту, тобто до підвищення зсідання крові. Після відміни фенобарбіталу величина t½ антикоагулянта зростає, створюючи реальну небезпеку виникнення кровотеч.

До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів, левоміцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін.

 
<<   ЗМІСТ   >>