Інсуліни

У підшлунковій залозі, в "ендокринній" її частині, міститься понад 2 млн. осіровків Лангерганса, які складаються із α-, β- і D-клітин, що секретують відповідно глюкагон, інсулін і гастрин. Інсулін і глюкагон впливають на вуглеводний обмін: інсулін, має гіпоглікемічну дію; в α-клітинах продукується контрисулярний гормон глюкагон, який має гіперглікемічну дію. Фізіологічна дія цих двох гормонів у кінцевому результаті спрямована на більш повне використання тканинами глюкози.

Найбільш сильним і специфічним стимулятором синтезу і секреції інсуліну є глюкоза

При відсутності (дефіциті) інсуліну внаслідок гіпофункції осіровків Лангергансу виникає захворювання – цукровий діабет.

Цукровий діабет – ендокринно-обмінне захворювання з абсолютним або відносним дефіїїитом інсуліну, обумовлене порушенням усіх видів обміну речовин, особливо вуглеводного. Характеризується прогресуючим зростанням рівня глюкози в крові (гіперглікемія) та виділенням її з сечою (глюкозурія).

Цукровий діабет розвивається і у випадку, коли інсулін виробляється хоча і в достатній кількості, але швидко інактивується ферментом інсуліназою.

До гострих ускладнень цукрового діабету відносяться коматозні стани: гіперкетонемічна (діабетична), гілоглікемічна коми.

Введення в медичну практику інсуліну відкрило нову еру в лікуванні хворих цукровим діабетом. З застосуванням інсуліну смертність від коми складає 3-5%, а тривалість життя в цієї групі хворих збільшилась на 21-25 років.

Отримують інсулін з підшлункових залоз забійної худоби, найближчим за хімічною будовою є препарат з підшлункової залози свиней (відрізняється тільки однією амінокислотою).

Досягнуто значних успіхів у синтезі інсуліну людини за допомогою генної інженерії.

За хімічною будовою інсулін – це білок, молекула якого складається з 51 амінокислоти.

Фармакомаркетинг

Класифікація і препарати

Механізм дії інсуліну

Найбільш визначна на сьогоднішній час гіпотеза про його мембранну дію. Згідно з нею інсулін взаємодіє з молекулою аденілатциклази в мембрані клітини. Інсулін змінює проникнення клітинної мембрани і стимулює транспорт глюкози, амінокислот і калію у клітину. Надходження іонів калію у клітину нормалізує поляризацію клітинної мембрани.

Першою ланкою механізму дії інсуліну є зв'язування зі специфічними рецепторами плазматичної мембрани клітин-мішеней (насамперед у печінці, жировій тканині, м'язах).

Інсулін з'єднується з α-субодиницею рецептора, одночасно стимулюється кіназна активність β-субодиниці рецептора. Створюється комплекс “інсулін + рецептор”, який шляхом ецдоцитозу проникає в середину клітини, де інсулін звільняється, і запускаються клітинні механізми дії гормону.

У клітинних механізмах дії інсуліну беруть участь цАМФ, Са , інозиттрифосфат, фруктозо-2,6-дифосфат. Саме зростання останнього під впливом інсуліну сприяє утилізації глюкози з крові, утворенню з неї жирів.

Крім збільшення транспорту глюкози підвищується обмін фосфоліпідів, змінюється активність внутрішньоклітинних ензимів: стимулюється гексокіназа (збільшується утворення глюкозо-6-фосфату), глікогенсинтетаза (збільшуєіься утворення глікогену). У плазмі крові швидко знижується концентрація глюкози, а у тканинах збільшується вміст глікогену.

Далі комплекс інсуліну з рецептором, що знаходиться в клітині, розщеплюється під дією ферментів лізосом, рецептор повертається на поверхню мембрани, щоб прореагувати з іншою молекулою інсуліну, а інсулін деградує.

Фармакодинаміка

• 1. Інсулін регулює вуглеводний обмін, а саме, посилює засвоєння тканинами глюкози. Зниження рівня глюкози в крові сприяє зменшенню глюкозурії і пов'язаних з нею поліурії, полідипсії.
• 2. Крім гіпоглікемічної дії (посилення гліколізу і зменшення глікогенолізу в печінці) інсулін підвищує запаси глікогену в м'язовій тканині, збільшує утворення жиру (за рахунок стимуляції ліпогенезу та пригнічення ліполізу). 3. Інсулін сприяє синтезу білків, посилює транспорт амінокислот у клітині, активує синтез нуклеїнових кислот, процеси рибосомального синтезу поліпептидів. Паралельно з посиленням анабодічних процесів інсулін гальмує катаболічні реакції розпаду білкових молекул. Внаслідок нормалізації біл

кового та жирового обміну в крові й сечі зникають кетонові тіла, припиняється схуднення, зникає булімія, зростає детоксикаційна функція печінки та опірність організму інфекціям.

• 4. Разом з гормоном росту інсулін бере участь у процесі активації росту і розвитку організму.
• 5. Нормалізує обмін нуклеоткців та елекіролітів.
• 6. Інсулін запобігає втраті організмом рідини та іонів калію з сечею.
• 7. Має імуногенні та антигенні властивості.

Динаміка дії інсуліну

• - дуже швидка (секунда) зміна мембранного транспорту глюкози;
• - швидка (хвилини) активація (або гальмування) ферментів, які беруть участь у метаболізмі глюкози – гексокінази, глікогенсинтетази. Інсулін може гальмувати розпад глікогена, ліпідів, глюконеогенез;
• - повільно (хвилини-години) сприяє поглинанню амінокислот клітинами;
• - дуже повільна (години-доба) стимуляція синтезу РНК і ДНК (табл. 16).

Таблиця 16

Характеристика препаратів інсуліну

Показання до застосування та взаємозамінність

Використовують інсулін для лікування інсулінзалежного цукрового діабету (всі інсуліни), гіперглікемічної коми (інсулін людський для ін'єкцій, інсулін для ін'єкцій нейтральний, інсулін-цинк-суспензія кристалічна).

Крім того, його призначають як засіб, що викликає гіпоглікемічні стани при деяких формах шизофренії, як анабслічний засіб при загальному виснаженні, зменшенні живлення, фурункульозі, тиреотоксикозі, захворюваннях шлунка (агонії, гастроптозі), зниженні апетиту, хронічних гепатитах, початкових формах цирозу печінки.

Побічна дія

При передозуванні інсуліну спостерігається гіпоглікемічний стан (почуття голоду, пітливість, слабкість, запаморочення, тахікардія), який може перейти в гіпоглікемічний шок з втратою свідомості, судомами. Вказані симптоми є результатом низького вмісту глюкози в крові та недостатнього харчування тканин головного мозку. Перша допомога полягає у внутрішньо

венному введенні глюкози та підшкірному – адреналіну. Хворому дають випити солодкий чай.

У деяких хворих виникають алергічні реакції місцевого та загального характеру. Іноді на місці введення інсуліну розвивається ліподистрофія. Деякі побічні дії інсуліну пов'язані з його імуногенними та антигенними властивостями.

Протипоказання

Гіпоглікемія (наприклад, інсулінома), гострий гепатит, цироз печінки, гемолітична жовтяниця, панкреатит, нефрити, сечокам'яна хвороба, виразка шлунка та 12-палої кишки, декомпенсовані вади серця. Для препаратів подовженої дії – коматозні стани, в період хірургічного лікування хворих на цукровий діабет, інфекційні захворювання.

Фармакобезпека

Вибір інсуліну, підбір дози і заміна препарату проводиться під суворим контролем лікаря.

Дозу інсуліну підбирають індивідуально в умовах стаціонару під контролем рівня глюкози в крові й сечі після призначення (1 ОД інсуліну на 4-5 г глюкози, що виділяється з сечею).

Гіпоглікемічний ефект інсулінів підвищують – а-адреноблокатори, "елективні β-адреноблокатори, тетрацикліни, метилдофа, інгібітори МАО; знижують – пероральні контрацептивні засоби, салуретики, нікотинова к-та, ізоніазид, глюкокортикоїди, гепарин, трициклічні антидепресанти.

Вживання клонідину, резерпіну, саліцилатів може як послаблювати, так і посилювати дію інсулінів.

Одночасне вживання інсуліну та бета-адреноблокаторів, резерпіну, клонідину може маскувати симптоми гіпоглікемії.

Ін'єкції препаратів іїтсуліїту подовженої дії менш болючі, що пов'язано з вищим їх pH.

До їди приймають лізпроінсуліїї, інсулін людини, інсулін для ін'єкцій нейтральний, нейтральний розчинний інсулін.

Зазвичай препарати пролонгованної дії вводять до сніданку, однак при необхідності ін'єкцію можна зробити і в інший час.

Порівняльна характеристика

Залежно від джерела отримання розрізняють інсулін, виділений з підшлункових залоз свиней (С), великої рогатої худоби (Г). людський (Н- homirns), синтезований методами генної інженерії.

За ступенем очищення інсуліни поділяють на монопікові (МП або МР) і монокомпонентні (МК або МС).

Перелік препаратів