Повна версія

Головна arrow Медицина arrow Фармакологія на допомогу лікарю, провізору, студенту

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   ЗМІСТ   >>

Гормональні препарати кори надниркових залоз та їх синтетичні аналоги

Глюкокортикоїди (ТК) – гідрокортизон, кортизон, П-дегідрокоргико- стерон, кортикостерон синтезуються в клітинах середньої пучкової зони надниркових залоз. Виділення глюкокортикоїдів регулюється передньою часткою гіпофіза, яка секреіує адренокортикотропний гормон.

Мінералокортикостероїди (МК) – альдостерон, II- дезоксикортикостерон, П-дезокси-17-оксикортикостерон – синтезуються в зовнішній і клубочковій зонах надниркових залоз. Вони підтримують і регулюють обмін електролітів та води і проявляють активність гормону альдостерону.

Фармакомаркетинг

Кількість у світі

Перелік нових препаратів

INN

Торговельні

марки

Поновлення за INN (останні 5 років)

% поновлення в групі

64

2663

7

10,9%

Флуноолід (Інгакорт, Синтарис), деюпід (Пренацид), мометазоп (Блоком), преднікарбат (Дерматол), флуокортолон (Ультралан), фпуопредніден (Супракортин), алклометазон (Афлодерм)

Класифікація та препарати

Глюкокортнкостероїди

Мінсралокоргикоїди

ГКС пероральні та ін'єкційні

ГКС інгаляційні

ГКС для зовнішнього застосування

ГКС комбіновані

Дексаметазон

Триамцинолон

Мазипрсдон

Мстилпрсднізо

лон

Будезонід

Беклометазон

Флунізолід

Будезонід

Гриамцинолону ацетон ід

Гідрокортизон

Гідроксилоону 17-бугират (Локоїд)

Мазипредон

Бетаметазон

Флуоцинолону ацетонід

Ауробін

Дермозолон

Мікозолон

Синалар-Н

Ультралан

Кортонітол

Предшкарб

Тримістин

Цезоксикортикостерону ацетат (ДОКСА)

Механізм дії

Механізм дії глюкокортикоїдів близький до інших стероїдних гормонів. Комплекс гормон-рецептор проникає в ядро клітин, де, впливаючи на генетичний апарат, змінює продукцію ферментів. Активація одних і інгібування інших ферментів приводить до численних метаболічних ефектів ГК: зміни синтезу білків, ферментів, нуклеїнових кислот. Глюкокортикоїди (як і їх синтетичні аналоги) еволюційно визначені як ендогенні протизапальні речовини, які інгібують усі фази запального процесу. Механізм протизапальної дії глюкокортикоїдних засобів полягає в гальмуванні утворення класичних медіаторів запалення: простагландинів і лейкотриєнів внаслідок пригнічення активності ферменту фосфоліпази А-2, гістаміну, серотоніну і кінінів (Рис. 21,22).

Препарати знижують чутливість тканинних рецепторів до медіаторів запалення, блокують адгезію і міграцію лейкоцитів, зменшують розширенця капілярів, активацію системи комплементу, згортання крові і систему плазмін-фібринолізу.

Вони гальмують альтеративну фазу запалення, так як уповільнюють вивільнення лізосомапьних ферментів з протеолітичною активністю внаслідок стабілізації мембрани лізосом.

Механізм десенсибілізуючої та антиалергічної дії глюкокортикоїдних препаратів пов'язаний з гальмуванням вивільнення гістаміну в запальних тканинах та десенсибілізацією Н1-рецепторів до медіатору алергії.

Механізм імунодепресивної дії глюкокортикоїдних препаратів пов'язаний з пригніченням різних етапів імуногенезу: міграції стовбурних клітин кісткового мозку та β-лімфоцитів, активності Т- і В-лімфоцитів, що перешкоджає утворенню імуноглобулінів (антитіл).

Вони гальмують вивільнення з лімфоцитів і макрофагів цитокінів – гамма- ікіерферону і інтерлейкінів, а також пригнічують реакцію клітин на ці цитокіни – лімфокіни.

Вплив глюкокортикоїдів на

Рис. 21 Вплив глюкокортикоїдів на "каскад арахідонової кислоти"

Механізм впливу стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів на синтез простагландинів

Рис. 22 Механізм впливу стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів на синтез простагландинів

Механізм протишокової дії ппококортикошів полягає у зростанні концентрації катехоламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів (що перешкоджає зниженню артеріального і венозного тиску), посиленні скорочень серця. Важливий компонент антистресової дії препаратів е антитоксичний ефект глюкокортикощів.

Мінерапокортикостероїди діють на епітеліальні клітини ниркових канальців. У клітинах вони утворюють стероїд-рецепторний комплекс, зв'язуються ядерним хроматином, внаслідок чого підвищується ДНК- залежний синтез специфічних РНК. У цитоплазмі підсилюється синтез пермеаз, які сприяють транспорту натрію з просвіту ниркових канальців крізь апікальну мембрану в клітину.

Фармакодинаміка

Глюкокортикоідні препарати впливають на основні види обміну речовин:

посилюється ппоконеогенез, зменшується утилізація глюкози у тканинах (внаслідок антагонізму з інсуліном послабляється транспорт глюкози крізь клітинні мембрани), внаслідок чого розвивається гіперглікемія і глюкозурія, проявляються латентні форми цукрового діабету,

спостерігається гальмування анаболічних процесів (внаслідок зменшення перетворення амінокислот у білки). Азотистий баланс стає негативним: з'являється атрофія скелетних м'язів, атрофічні зміни в шкірі, крововиливи, ускладнення загоєння ран і виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затримується ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується створення РНК. У печінці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.

збільшується відкладення жиру в області обличчя, плечового поясу, черевної порожнини. Вплив на жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину і вільних жирних кислот.

Протизапальна дія значно перевершує таку в НПЗЗ. На відміну від НПЗЗ гормональні препарати впливають на всі стадії запалення: альтерацію, ексудацію і, особливо, проліферацію. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростання капілярів у зону ушкодження.

У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує розправлення альвеол.

Змінюють процеси кровотворення: пригнічують проліферацію лімфоцитів, викликають лімфопеніїо, знижують вміст еозинофільних гранулоцитів, підвищують продукцію еритроцитів, ретикулоцигів і нейтрофільних гранулоцитів.

Протишокова дія ГК складна та багатокомпонентна. Має значення підвищення чутливості серцево-судинної системи до катехоламінів, стабілізації судинної сттнкі, затримки рідини в судинному руслі, яка супроводжується підвищенням AT.

Глюкокоргикоїди стимулюють функціїо серцево-судинної системи: збільшуєшся скоротлива функція міокарда, зростає систолічний і хвилинний об'єм крові, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів – адреналіну, норадренапіну, ренш-ангіотензину.

Глюкокоргикоїди збуджують або пригнічують ЦНС.

Вони посилюють виділення пепсину, хлороводневої кислоти.

ГК впливають на всі етапи розвитку алергійної реакції. Протиалергійна дія тісно пов'язана з імунодепресивною.

Антитоксична дія обумовлена, в основному, активацією метаболічної функції печінки та зменшенням проникності ГЕБ.

Глюкокоргикоїди мають деяку мінералокортикоїдну активність: збільшують реабсорбцію у ниркових канальцях Na+ і води, підвищують виведення К+, Са2+.

МК впливають на водно-сольовий обміїї. Впливаючи на дистальні відділи нефрону, вони підвищують зворотне всмоктування натрію та води, одночасно підсилюють секреціїо іонів калію. Вони також регулюють в організмі обміїї Н+ і поряд з водно-електролітним балансом підгримують кислотно-лужну рівновагу.

МК сприяють поляризації мембран клітин гладенької мускулатури судин, чим підвищують їх реакцію на судинозвужуючі речовини. Вони підвищують гідрофільність тканин, збільшують AT, нормалізують тонус і поліпшують працездатність м'язів.

Таблиця 18

Порівняння гпюкокортикостероїдних препаратів

Препарати

Класифікація

Протизапальна

активність

Затримка

натрію

Дози

Гідрокортизон

Короткої дії (5-12 год.)

1

1

20

Мазиппедон

Середньої дії (12-30 год.)

4

0,8

5

Метилпредні

золон

5

0,5

4

Гриамцинолон

Тривалої дії (36-72 год.)

5

0

4

Бетаметазон

25-40

0

0,6

Дексаметазон

25-30

0

0,75

Показання до застосування

Виділяють три головних напрямки клінічного застосування ГК як сильних і швидко діючих протизапальних, протиалергійниХ, імунодепресивних засобів, а також для лікування шоку різного генезу, черепно-мозкових травм.

У комплексі з іншими лікарськими засобами ГК застосовують для лікування багатьох госірих та хронічних захворювань:

  • 1. Хвороба Адісона, гостра надниркова недостатність (замісна терапія).
  • 2. Група гострих і хронічних запальних захворювань, у тому числі колагенози, артрити різної етіології.
  • 3. Дерматити, нейродерміти, екземи, псоріази.
  • 4. Тяжкі алергічні реакції – анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, сироваткова хвороба, бронхіальна астма, астматичний статус.
  • 5. Шок травматичний, операційний, опіковий, кардіогенний, токсичний, анафілактичний.
  • 6. Черепно-мозкові травми, інсульт. Масивні дози ГК застосовують у гострому періоді, щоб зменшити набряк мозкової тканини та розвиток вторинних пошкоджень через порушення кровотоку, гіпоксії, вивільнення аутолітичних лізосомальних ферментів.
  • 7. Гострі бактеріальні інфекції з високою температурою і інтоксикацією, гострий панкреатит, гломерулонефрит.
  • 8. Хвороби печінки – загострення хронічної патології з можливим переходом у цироз.
  • 9. Хвороби крові (гострий лімфо- і міелобласгиий лейкоз, інфекційний мононуклеоз, гемолітична анемія).
  • 10. Трансплантація органів і тканин, різні аутоімунні хвороби.
  • 11. Оскільки глюкокортикоїди прискорюють інактивацію отрут у печінці, їх застосовують при отруєннях і токсикозах.
  • 12. Імунодепресивний ефект дає змогу застосовувати їх у трансплантології.
  • 13. Глюкокортикоїди застосовують для симптоматичної та паліативної терапії в нефрології (гломерулонефрит і нефротичний синдром), онкології, неврології (розсіяний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея).

Побічні ефекти

  • 1. Ураження ШКТ – гастрит, виразка шлунка, шлункові кровотечі.
  • 2. Підвищення цукру у крові, можливий розвиток стероїдного цукрового діабету.
  • 3. Затримка регенеративних процесів.
  • 4. Уповільнення росту і формування тканин у дітей.
  • 5. Перерозподіл жиру, синдром "Іценко-Кушинга".
  • 6. Порушення водне-сольового обміну – набряклість тканин, затримка натрію і води.
  • 7. Вивідення іонів кальцію, розвиток остеопорозу.
  • 8. Зміни з боку крові (зменьшення еозинофілів і лімфоцитів, збільшення еритроцитів).
  • 9. Зміни з боку ЦНС, можливий розвиток психозу.
  • 10. Загострення хронічних інфекцій і різке зниження опору організму до інфекційних захворювань.
  • 11. Розвиток недостатності кори надниркових залоз (синдром відміни) – може розвиватися при різкому припиненні приймання препарату.
  • 12. Слабкість, атрофія скелетної мускулатури (міопатія).
  • 13. Ураження ССС (артеріальна гіпертензія).
  • 14. Зміна маси тіла.
  • 15. Розвиток гірсутизму.
  • 16. Збільшення згортання крові (ризик розвитку тромбозів і емболій).
  • 17. Застосування великих доз глюкокортикоїдів протягом тижня може привести до атрофії кори надниркових залоз.
  • 18.Мінералокортикоїди викликають артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію, набряки.

Протипоказання

Використання глюкокортикоїдів протипоказано при системних інфекціях (якщо не проводиться специфічна антибактеріальна терапія), туберкульозі, грибкових і вірусних інфекціях, виразковій хворобі, інфекційних захворюваннях, гіпертензивній хворобі, епілепсії, цукровому діабеті, вагітності.

Глюкокоріикостероїдні мазі протипоказані при вірусних та грибкових захворюваннях шкіри.

Мінералокортикощи протипоказані при гіпертонічній хворобі, захворюваннях нирок з порушенням функції, серцевій недостатності з набряками, стенокардії, атеросклерозі.

Абсолютних протипоказань цих препаратів немає, якщо користь лікування перевищує ризик ускладнень.

Фармакобезпека

Перед застосуванням глюкокортикоїдів пацієнта слід старанно обстежиш для виявлення можливих протипоказань.

Препарати гормонів кори надниркових залоз несумісні з пероральними антидіабетичними препаратами, міорелаксантами периферичного типу, седативними, симпатолітиками, антипстамінними засобами, саліцилатами, гіпотензивними засобами, серцевими глікозидами, похідними кумарину, гормональними контрацептивами, НПЗЗ, барбітуратами, празіквантелем.

При одночасному застосуванні глюкокортикоїдів і димедролу дія зменшується, підвищується ВОТ.

Глюкокортикоїдні препарати пригнічують функцію гіпоталамо- гіпофізарно-надниркової системи. Внаслідок цього зменшується продукція кортикотропіну, порушується функція кори надниркових залоз.

Раптове припинення введення кортикоїдів викликає синдром відміни, тому потрібно поступово зменшувати їх дозу. Термін поступової відміни може тривати кілька місяців. За 3 дні до відміни препаратів призначають кортикотропін. Однак введення кортикотропіну може пригнічувати гіпоталамо-гіпофізарну систему. Запобігти ускладненню можна призначенням препаратів згідно з циркацним ритмом секреції цих гормонів, призначати їх між б і 8 год ранку (саме в цей час у кров виділяється максимальна кількість глюкокортикоідів). Введення глюкокортикоїдів повинно задовольняти фізіологічні потреби, а також імітувати добовий ритм. Тому приймають вранці 2/3 загальної дози, а решту–протягом дня.

Глюкокортикоїди широко використовують для неспецифічної терапії для цього їх вводять у дозах, які набагато перевищують фізіологічну потребу в гормонах.

Обов'язковою умовою застосування глюкокоргикоідів як протизапальних засобів є ситуація, копи всі інші можливості терапії використані.

Лікування ПС доцільно поєднувати з введенням натрію хлориду, натрію гідрогенкарбонату, призначенням дієти, багатої на вуглеводи.

Антагоністом МК, який вибірково усуває їх вплив на ниркові канальні, є спіронолакгон, який використовується як діуретик.

При наданні невідкладної допомоги застосовують препарати для внутрішньовенного введення – гідрокортизону сукцинат, мазипредон, метилпреднізолон, триамцинолону ацетонід, дексаметазону-21-фосфат.

Дексаметазон, проникаючи крізь плаценту, створює високі концентрації в крові плода та може привести до пригнічення у нього функцій кори надниркових залоз, тому вагітним необхідно призначати преднізолон, а не дексаметазон.

Преднізолон несумісний з гентаміцином, папаверину гідрохлоридом, еуфіліном, седуксеном, магнію сульфатом, натрію бромідом, коагулянтами, діурегиками.

Метилпреднаолон не треба застосовувати під час любих видів вакцинації та імунізації.

Триамциполон не можна застосовувати внутрішньо разом з барбітуратами, ріфампіцином.

Одночасне застосування триамцинолону і ізопреналіну може викликати фібриляцію шлуночків серця.

Гідрокортизон несумісний з вітаміном D.

Глюкокортикоїди потенціюють бронхорозширюючий ефект β2-адреностимулягорів і теофіліну.

Оцінку ефективності інгаляційних глюкокортикоїдів проводять, починаючи з 2-3-ого тижня лікування.

Під час застосування глюкокортикощної терапії слід регулярно проводити загальний аналіз крові, визначати концентрацію глюкози в крові і сечі, вміст елекіролітів у плазмі крові.

З метою профілактики кандидозу обов'язковою умовою є полоскання горла теплою водою після кожної інгаляції глюкокоргикоїдом і використання різних приставок до дозованих інгаляторів.

При призначенні інгаляційних глюкокоргикоїдних препаратів побічні ефекти виникають рідше.

Спід пам'ятати, що при тривалому призначенні глюкокортикоідів повне відновлення функцій кори надниркових залоз відбувається через 8-12 місяців після відміни препарату.

При швидкому зниженні дози гормонів можливі загострення основного захворювання і розвиток недостатності надниркових залоз. У зв'язку з цим зниження доз і відміну глюкокортикоїдної терапії здійснюють під ретельним контролем лікаря. А при виникненні гострого супутнього захворювання або впливу стресових факторів дозу препарату знову одночасно підвищують в 1,5-2 рази.

При переході з перорального приймання преднізолону на інгаляційні глюкокортикоїди дозу преднізолону починають знижати через декілька тижнів після сполучення останніх. Потім одночасно зі зниженням дози преднізолону зменшують кратність його застосування.

Найбільш ефективні при місцевому застосуванні фторвмісгні препарати глюкокортикоідів.

При внутришньом'язовому введенні застосовують пролонговані форми, однак необхідно враховувати, що вони викликають атрофію м'язової та жирової тканини в місці введення.

Доза преднізолону нижче 5 мг на добу в більшості випадків неефективна

При тривалій терапії глюкокортикоїдами доцільно введення препаратів з урахуванням природнього фізіологічного ритму секреції глюкокортикоїдів.

Пролонговані препарати для циркадної терапії непригодні, так як призводять до вираженого пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно- шниркової системи.

Порівняльна характеристика препаратів

За протизапальною активністю ГК можна розташувати в наступному порядку, коли взяти дію гідрокортизону за одиницю: гідрокортизон (1), мазипредон (4), метилпреднізолон, триамцинопон, бетаметазон (30), флуоцинолону ацетонід (35).

Гідрокортизон використовується парентерально і зовнішньо у вигляді мазей, внутрішньо (рідко).

Гідрокортизону 17-бутират (локоїд) – глюкокортикостероїдний засіб для місцевого застосування, один з ефективних та добре апробування препаратів. Справляє швидку протизапальну, протинабрякову та протисвербіжну дію при різних поверхневих, неінфікованих запалюваннях шкіри.

Мазипредон дегидрований аналог гідрокортизону, активніший останнього в 4-5 разів.

Метилпреднізолон за активністю близький до преднізолону, але практично не впливає на мінеральний обмін, краще переноситься.

Триамцинолон близький до дексаметазону, краще переноситься.

Беклометазон використовують для лікування бронхіальної астми; не чинить купіруючої дії, ефект розвивається повільно, продовж першого тижня.

Триамцинолону ацетонід погано всмоктується, у зв'язку з чим застосовується місцево. Місцево використовуються також глюкокортикоїдні мазі: синафлан, дермозолон, флюцинар, апулеїн, фторокорт, кутерид, синалар Н, ультралан.

Мікозолон, тримістин – комбіновані засоби для місцевого застосування, які володіють також протигрибковою дією. Кортонітол – протимікробною дією.

Будезонід близький до триамцинолону ацетоніду, на відміну від фтормісних препаратів не викликає атрофічних змін шкіри при тривалому застосуванні.

Дексаметазон близький до інших фтормісних глюкокортикосгероїдів, але більш активний, володіє сильною протизапальною та антиалергійною дією.

Бетаметазон e β-ізомером дексаметазона, але використовується зовнішньо.

Флунізапід – фторвмісний синтетичний глюкокортикоїд. Протизапальна дія виражена в 200-300 разів сильніше, ніж у гідрокортизону.

Дезоксикортикостерону ацетат (ДОКСА) – синтетичний аналог природнього мінерапокоршкоїду – дезоксикортикостерону. Застосовують парентерально або у вигляді таблеток під язик під наглядом лікаря.

Дезоксикортикостерону триметипацетат при внутрішньом'язовому введенні дає більш тривалий ефект, ніж ДОКСА (до 2 тижнів після однієї ін'єкції).

Преднікарб – комбінований засіб для місцевого застосування, володіє протизапальною, антиексудативною, протиалергійною, кератопластичною, бактеріостатичною та протисвербіжною дією.

Перелік препаратів

INN,(Торговельна назва)

Форма випуску

Ауробін

мазь, туб.

Беклометазон (Альдецин, Арумет, Беклат, Беклазон, Беклазон легке дихання, Бекловент, Беклоджект 250, Беклокорт, Бекломет, Беклофорт, Бекодиск, Беконазе, Бекотид, Бронхотурбінал, Насобек, Плібекорт, Пропавент, Риносол, Санастмакс, Санастміл)

аер.інг.доз. 50; 100; 250 мкг/д.; інг. капс. 1 мг; сусп. 0,25 мг/д.; аер. 0,05; 0,25 мг/д.

Бетаметазон (Беяодерм, Бега-мікотер, Бетабел, Бетакортал, Бетам-Офталь, Бетновейт, Валодерм, Ціпоспан, Діпролен, Кутерид, Персиват, Флорестон, Целестодерм-В, Целестон)

мазь, крем 1 мг/г; крап.оч. 0,1 %; мазь оч. 0.1 %; лосьон 0,1%; р-н д/і 0,004 г/мл

Будезонід (Апулеїн, Бегакорт, Пульмікорт, Ринокорт, Тафен для носу)

табл. 0.0005 г; нар.р-н 0,025 %; аер. інг. доз. 0,2 мг/д.

Гідрокортизон (Акортин, Акіикорт, Бартел драгз гідрокортизонова мазь, Біокоргекс, Дєрмакорт, Кортейд, Кортесал, Кортил, Латикорт, М-Корг, Рапікорт, Солу-Кортеф, Сополькоот, Хайтон)

пор. д/і 0,1; ОД г; р-н д/і 2,5%; сусп. д/і 0,025 г/мл; гель, крем, мазь 2,5%

Гідрокортизону 17-бутират (Локоїд)

крем, мазь, лосьон, піпокрем, емульс. д/місц. застое. 0,1%

Дезоксикортикостерону ацетат (ДОКСА)

р-н д/і 0,5%; табл. 0,005

Дексаметазон (Атрозон, Д-Мед, Даксин, Декадерм, Декадрон, Декорт, Декса-Риноспрей, Дексабене, Дексалон, Дексамед, Дексона, Кортидекс, Орадексон, Фортекортин, Цебедекс, Еудексо)

з-н д/і 4; 8 мг/мл; табл. 3,5; 1,5 мг; крап.оч. 0,02; 3,1 %; мазь оч. 1 мг/г

Дермозолон

мазь, туб.

Коргонітол

мазь, туб.

Мазипредон (Деперзолон, Преднізолон)

мазь 2,5 мг/г; р-н д/і 0,03 г/мл

Меіилпреднізолон (Депо-Медрол, Медрат, Медрол, Мегипред, Преднол, Промедрол, Солу- Медрол, Урбазон)

сусп.д/і 0,04 г/мл; табл. 0,004; 0,008; 0,016; 0,032; 0.1; пор. д/і 1; 8мг

Мікозолон

мазь, туб.

Преднікарб

мазь, туб.

Синалар Н

крем, туб.

Триамцинолон (Адкортил, Азмакорт, Аристотель, верлікорт, Веталог, Дельфікорт, Кенакорт, Кеналог, Назакорт, Полькортолон, Трамацин, Триакорт, Триам-Денк, Триамцинолон-Дарниця, Три

корт)

р-н д/і 40мг/мл; аер.інг.доз. 0,1 мг/д.; мазь, крем 0,1 %; табл. 0,002; 0,004; 0,008; сусп. д/і 0,04 г/мл

Тримістин

мазь, туб.

Ультралан

мазь, туб.

Флунізолід (Інгакорт, Синтарис, Геларгін, Дермалар, Лідемол, Синалар, Синафлан, Флукорт, Флуозон, Флуцинар)

аер. шт. доз. 0,25 мг/д.; гель, мазь 0,25 мг/г

Флуоцинолону ацетонід (Екзацинон)

мазь 0,25 мг/г

 
<<   ЗМІСТ   >>