Комбіновані гіпотензивні препарати

Класифікація та препарати

Механізм дії

Обумовлений властивостями інгридієнтів, що входять до складу препарату.

Фармакодинаміка

Комбіновані гіпотензивні препарати мають гіпотензивний, діуретичний ефекти. Адельфан-Езвдрекс К – калійзберігаючий ефект.

Показання до застосування та взаємозамінність

Гіпертонічна хвороба, серцева недостатність (препарати, що містять інгібітор АПФ і діуретик).

Фармакобезпека

Адельфан-Езидрекс К несумісний з інгібіторами МАО, інгібіторами АПФ.

Капозид та Енап Н не слід приймати в поєднанні з глюкокоргикостероїдами, цитостатиками, калійзберігаючими діуретинами, препаратами літію, апопуринолом, гепарином.

Діуретичні засоби

Діуретини – це лікарські засоби, що впливають на нирки, внаслідок чого збільшується діурез.

Фармакомаркетинг

Класифікація діуретичних засобів

Існує декілька класифікацій діуретичних засобів.

По-перше, діуретики поділяють за характером дії:

• 1) засоби, які викликають переважно водний діурез – осмотичні діуретики;
• 2) засоби, що посилюють виведення з організму переважно Na⁺, К⁺, Сl^- – “пегльові” та тіазцдові діуретики, а також препарати хлорталідон та кло- памід. їх називають ще салуретиками;
• 3) засоби, що посилюють виведення іонів натрію і блокують виведення іонів калію – калійзберігаючі діуретики (спіронолакгон, амілорид, триамтерен).

По-друге, за силою фармакологічної дії:

• 1) діуретики, які викликають сильний діурез – петльові та осмотичні діуретики;
• 2) діуретики середньої сили дії – тіазидові та тіазидоподібні діуретики;
• 3) діуретики, що викликають слабкий діурез – інгібітори карбоангідрази, калійзберігаючі діуретики, похідні ксантину та діуретики рослинного походження.

По-третє, за швидкістю настання і тривалістю сечогінної дії:

• 1) швидкої (30-40 хв) і короткої (4-8 год) дії – фуросемід, сечовина, триамтерен, кислота егакринова, маніт.
• 2) Повільної швидкості (2-4 год і і середньої тривалості (8-14 год і дії – теофілін, еуфілін, діакарб, амілорид, циклометіазид.
• 3) Повільної і тривалої дії (2-4 доби) – спіронолакгон.

Відомо, що кожний діуретичний препарат діє переважно на один анатомічний сегмент нефрону. Тому діуретики також класифікують за локалізацією дії діуретика у нефроні. Згідно з цією класифікацією виділяють такі групи діуретинів:

Механізм дії діуретинів

Реабсорбція електролітів та води із первинної сечі у різних сегментах иефрону підкоряється не однаковим механізмам. В різноманітних розчинених у фільтраті сполук (електроліти, глюкоза, амінокислоти та інші органічні сполуки), які всмоктуються в проксимальному звивистому канальці, найбільше відношення до сечогінної дії мають бікарбонат натрію та хлорид наїрію. З сучасних лікарських засобів тільки один ацетазоламід блокує виключно реабсорбцію бікарбонату натрію.

Ацетазоламід пригнічує карбоангідразу, яка каталізує утворення вугільної кислоти у клітинах канальцевого епітелію. Це гальмує процес дисоціації вугільної кислоти на Н⁺ та НСО₃^-, пригнічує надходження протона водню у сечу в обмін на Na⁺. Реабсорбція нагрію та бікарбонату наїрію пригнічується, діурез збільшується. Ацетазоламід блокуєтакож карбоангідразу у ЦНС та у циліарному тілі, сприяє виведенню К⁺, Р⁵⁺, Са . З посиленням виділення з сечею бікарбонатів сеча набуває лужного характеру, а кров (у зв'язку з затриманням іонів Н⁺ нирками) – кислого характеру (ацидоз). Виникненню ацидозу сприяє також зменшене утворення і надходження в кров NaHCO₃ як гідрогенкарбонатного буфера.

Осмотичні діуретини не впливають на реабсорбцію електролітів. При введенні у вену вони підвищують осмотичний тиск у судинному руслі. Це веде до дегідратації тканин і підвищення ОЦК.

Збільшення об'єму циркулюючої крові сприяє посиленню фільтрації у нирках. Осмотичні діуретини практично не реабсорбуються у канальцях. Внаслідок цього в первинній сечі створюється підвищений осмотичний тиск, який ускладнює реабсорбцію води і натрію, оскільки воду утримують осмотично активні речовини. Однак секреція натрію при застосуванні осмотичних діуретинів збільшується меншою мірою, ніж екскреція води. Препарати діють на всьому протязі канальців.

Крім осмотичних діуретинів, знижувати ВЧТ та ВОТ спроможні петльові діуретини та інгібітори карбоангідрази. Зниження ВЧТ та ВОТ

останньою групою діуретичних препаратів пов'язане з блокуванням карбоангідрази судинних сплетінь у шлуночках мозку (зменшується продукція цереброспінапьної рідини) та ципіарного тіла (зменшується продукція внутрішньоочної рідини). Інгібітори карбоангідрази зменшують вміст натрію та води у нейронах мозку, що призводить до пригнічення їх збудливості. Внаслідок цього розвивається протиепіпептична дія цих діуретиків.

“Петльові” діуретини зв'язуються з рецепторами апікальних мембран та пригнічують транспорт крізь них іонів Na⁺ та Сl^- з сечі до клітин, що зменшує реабсорбцію Н₂О. Вони сприяють також виведенню іонів КГ, Mg²⁺, Са²⁺, Na⁺, у великих дозах пригнічують карбоангідразу.

“Петльові” діуретини впливають на діурез і непрямим шляхом, сприяючи вивільненню простагландинів Е₂ та простацикпіну з мембран ен- догепіальних клітин, що призводить до розширення ниркових судин та поліпшення ниркового кровообігу, що також збільшує діурез.

Тіазидові і тіазидоподібні діуретини діють на апікальні мембрани епітелію дистальних канальців і пригнічують реабсорбцію Na⁺, Сl^- та H₂O, сприяють виведенню іонів К⁺ та Mg²⁺, затримують реабсорбцію іонів Са²⁺, що призводить до гіперкальціємії. Пригнічують активність Na⁺-К⁺-АТФази, сукцинатдегідрогенази, зв'язують карбоангідразу. Внаслідок цього порушується забезпечення енергією натрієвого насосу і зменшується реабсорбція Na⁺, що зумовлює збільшення натрійурезу і діурезу.

Механізм діуретичної дії калійзберігаючих діуретиків не однаковий для всіх препаратів. Спіронолактон має стероїдну структуру, подібну до структури альдостерону, та є його конкурентним антагоністом. Це блокує внутрішньоклітинні рецептори альдостерону та послаблює обмінну реабсорбцію Na⁺ на К⁺.

Триамтерен та амілорид виявляють пряму блокуючу дію на селективні натрієві канали апікальної мембрани зберігальних трубочок. Також зменшують реабсорбцію Na⁺ та секрецію К⁺ і підвищують діурез.

Амінофілін та теобромін – ксаптинові діуретини, поліпшують нирковий кровообіг та процеси фільтрації у клубочках, зменшують процеси канапьцевої реабсорбції Na⁺, Сl^-, Н₂O. Основним механізмом збільшення діурезу є посилення ниркового кровотоку в мозковій речовині нирок. Крім того, димегилксантини впливають на пуринові (аденозинові) рецептори, пригнічують активність фосфодіестерази, яка інактивує в нирках циклічний 3,5-АМФ, що викликає активізацію функції нирок.

Діуретини рослинного походження містять біологічно активні речовини, які поліпшують нирковий кровообіг та процеси фільтрації і частково впливають на канальцеву реабсорбцію.

Фармакодинаміка

Головна дія діуретиків – сечогінна. Але цим препаратам властиві й інші ефекти. Так, гіпотензивний ефект виявляють “петльові”, тіазидові та тіазидоподібні діуретини. Розвиток цієї дії пов'язаний зі зниженням ОЦК та спроможністю препаратів безпосередньо впливати на тонус судин. Слабку гіпотензивну дію виявляють також калійзберігаючі діуретини та похідні ксантину.

Дегідраіаційний ефект розвивається при застосуванні осмотичних діуретиків і пов'язаний, як було вже сказано, з підвищенням осмотичного тиску крові. Завдяки цьому ефекту осмотичні діуретини знижують внутріїиньочерепний та внутрішньоочиий тиск.

Сечогінні засоби рослинного походження, крім діуретичної, можуть виявляти гіпоазотемічну (леспенефрил, нефрофіт, фларонін, канефрон),

протизапальну, антимікробну, спазмолітичну, холеретичну (нефрофіт, листки ортосифону, динара) дію. Деякі з них виводять сечові конкременти (листки брусниці, нефрофіт, фларонін).

Показання до застосування та взаємозамінність

• 1. Застосування діурстиків показане при набряках різноманітного походження (при захворюваннях серцево-судинної системи, нирок, печінки). Тому діуретини часто використовують у комплексній терапії таких станів, як гіпертонічна хвороба (тіазиди, тіазидоподібні, калійзберігаючі препарати), гіпертонічному кризі (петльові діуретики), серцево-судинна недостатність (інгібітори карбоангідрази, петльові, тіазидові, тіазидоподібні, калійзберігаючі діуретики, нефрофіт, ксантини).
• 2. Крім того, сечогінні засоби (петльові, осмотичні діуретики) застосовують при набряках легенів та мозку. Слід, однак, пам'ятати, що осмотичні діуретики призначають лише у випадках, коли набряк легенів не пов'язаний з лівошлуночковою недостатністю (підвищуються ОЦК, що погіршує роботу серця та стан хворого), а набряк мозку не супроводжується порушенням функції гематоенцефалічного бар'єру, яке спостерігається при черепно-мозкових травмах, гіпоксії, запаленні (у такому разі осмотичні діуретики проникають у цереброспинальну рідину, підвищують у ній осмотичний тиск та притягують у мозок рідину).

Додатковою областю призначення осмотичних діуретиків є набряки гортані алергійного походження.

• 3. Використовують діуретики також для лікування такої важкої очної патології, як глаукома (інгібітори карбоангідрази, петльові, осмотичні, тіазидові та тіазидоподібні діуретики), гострих отруєнь водорозчинними отрутами, при шоку, перитоніті, сепсисі, опіковій хворобі, гострій нирковій недостатності, олігурії (осмотичні та петльові діуретики).
• 4. Специфічними показаннями для інгібіторів карбоангідрази є епілепсія, метаболічний алкалоз, гірська хвороба, отруєння саліцилатами, цисти- нурія, а для тіазидів – нефрози та нецукровии діабет.
• 5. Калійзберігаючі діуретики часто застосовуються разом зі салуретиками та серцевими глікозидами для попередження гіпокаліємії та гіперальдосгеронізму (спіронолактон), при цирозі печінки і нефриті.
• 6. Рослинні сечогінні засоби призначаються тільки у легких випадках, здебільшого для профілактики набряків у хворих з серцево-судинною патологією, захворюваннями нирок та печінки. Вони можуть також застосовуватися хворими на сечокам'яну хворобу (листки брусниці, фларонін, нефрофіт), холецистит і хронічний гепатит (цинара), запалення сечового міхура та сечовивідних шляхів (листки мучниці звичайної, фларонін, нефрофіт), при позанирковій азотемії (леспенефрил, фларонін).

Порівняльна характеристика дії сечогінних засобів на екскрецію води та електролітів наведена в таблиці.

Побічні ефекти

Звичайно, як і більшість лікарських засобів, діуретики не позбавлені побічних ефектів, серед яких, насамперед, треба виділити такі:

• 1. Гіпокаліємія (салуретики).
• 2. Гіперкаліємія (калійзберігаючі).
• 3. Гілохлоремічний алкалоз (петльові, тіазиди та тіазидоподібні).
• 4. Метаболічний ацидоз (інгібітори карбоангідрази).
• 5. Гіперглікемія, гіперурикемія (“петльові”, тіазидові та тіазидоподібні).
• 6. Гіперволемія, підвищення ОЦК, AT (осмотичні).
• 7. Оготоксичність (петльові).
• 8. Гіпонатріємія, гіпомагніємія (салуретики).
• 9. Гіпокапьціємія (тіазиди та тіазидоподібні).
• 10. Гарячка, в'ялість, парестезії (інгібітори карбоангідрази).

П.Гінекомастія, імпотенція, порушення менструального циклу, гіпертрофія простати, шлункові кровотечі у хворих на виразкову хворобу

• (спіронолакгон).
• 12. Алергійні реакції (інгібітори карбоангідрази, “петльові”).
• 13. Утворення оксалатів або фосфатів кальцію у нирках (“петльові”, карбоангідрази, триамтерен).

Протипоказання

Ацидоз, цукровий діабет, уремія, цироз печінки (інгібітори карбоангідрази).

Вагітність (перший триместр – інгібітори карбоангідрази, “петльові”).

Гіпертонічна хвороба, лівошлуночкова недостатність, черепно- мозкова травма, інсульт, порушення видільної функції нирок (осмотичні діуретини).

Алергія на сульфаніламідні препарати (тіазиди, фуросемід, бумета- нід).

Гіпокаліємія, подагра, важкі форми цукрового діабету (салуретики).

Гіперкаліємія (триамтерен, спіронолакгон).

Фармакобезпека

Спід пам'ятати, що надмірне вживання будь-якого діуретика небезпечне при цирозі печінки, нирковій недостатності, застійній серцевій недостатності.

Лікування тіазидними, петльовіми діуретинами та інгібіторами карбоангідрази спід проводити на фоні дієти, багатої калієм.

При нецукровому діабеті тіазиди виявляють парадоксальний ефект – значно знижують діурез. Вважають, що це відбувається внаслідок пригнічення центру спраги як безпосередньо, так і завдяки надмірного виділення з організму натрію.

У хворих на подагру застосування тіазидів може призвести до загострення захворювання. У високих дозах тіазиди здатні викликати гіпохлоремічний алкалоз.

Етакринова кислота має місцевоподразнювальну дію, тому її розчини не вводять підшкірно та внутрішньом'язово.

Після внутрішньовенного введення етакринової кислоти можливі скарги на біль за ходом вени, розвиток флебіту. У зв'язку з цим препарат доцільно розводити у 40 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вводиш у вену повільно.

Петльові діуретики не слід застосовувати одночасно з антибіотиками аміноглікозидами та цефапоспоринами, тому що посилюється ототоксична і нефротоксична (для цефапоспоринів) дія.

Фуросемід несумісний в одному шприці з іншими лікарськими засобами.

Ацетазоламід не можна приймати більше п'яти діб (розвивається метаболічний ацидоз). У випадках ацидозу препарат слід відмінити і вводити розчини натрію гідрогенкарбонату внутрішньовенно.

Триамтерен погано розчиняється і може викликати осад у сечі, що сприяє утворенню ниркових каменів. Людям похилого віку треба призначати у зменшеній дозі. Доцільно комбінувати триамтерен з гідрохлортіазидом.

Калій зберігаючі діуретини підсилюють дію тіазидових діуретиків.

Калійзберігаючі діуретини не можна застосовувати разом з β-адреноміметиками та інгібіторами АПФ тому, шо зростає можливість гіперкаліємії.

У зв'язку з тим що сечовина реабсорбується (50%) і проникає в середину клітин, при набряку мозку вона може викликати повторну гідратацію клітин.

Леспенефрил не призначають одночасно з психотропними засобами.

Амінофшін забороняється приймати одночасно з засобами, що містять ксантини та розчином глюкози.

НПЗЗ послаблюють дію діуретинів внаслідок пригнічення синтезу простагландинів, погіршення ниркового кровообігу та підвищення реабсорбції Na⁺ у канапьцях.

Перед їдою приймають фуросемід, буметанід, хлорталідон, лист мучниці звичайної, індапамід; під час іди – цикпометіазид, хлорталідон, а після їди – етакринову кислоту, гідрохлортіазид, лист брусниці.

Порівняльна характеристика препаратів

Петльові діуретини