Повна версія

Головна arrow Медицина arrow Расстройства спектра аутизма у детей с дефицитом фолатного цикла

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   ЗМІСТ   >>

Клинический полиморфизм генетического дефицита энзимов цикла фолиевой кислоты

Дефицит энзимов цикла фолиевой кислоты относится к когорте наиболее распространенных в популяции генетических болезней человека. Считают, что носителями хотя бы одного полиморфизма/мутации в генах фолатного цикла является, по крайней мере, 30% современного населения планеты. Контролируемые исследования, посвященные оценке клинической значимости генетического дефицита фолиевой кислоты, демонстрируют беспрецедентную гетерогенность проявлений - от пороков развития нервной системы во время внутриутробного периода до повышенного риска атеросклероза и связанных с этим цереброваскулярных событий в третьей части жизни. При дефиците фолатного цикла могут поражаться различные органы и системы, однако особенно велик удельный вес неврологических и нейропсихиатрических осложнений. Текущая доказательная база указывает на необходимость рациональной диагностики первичного дефицита фолатного цикла в клинической практике. В Украине широко доступны соответствующие генетические тесты, которые могут выполняться в сжатые сроки и характеризуются низкой стоимостью. Данная глава посвящена всестороннему анализу клинико-генетических ассоциаций при первичном дефиците фолатного цикла, что, по нашем мнению, может помочь реализовать давно назревшую необходимость - внедрить генетическое тестирование в клиническую практику различных медицинских специалистов, включая неврологов и психиатров.

Как известно, цикл фолиевой кислоты реализуется благодаря деятельности трех ключевых ферментов: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) и метионинсинтазы (MTR). Этот цикл функционирует в неразрывной связи с циклом метионина, в результате которого синтезируется продукт, получивший название гомоцистеин (рис. 1). Показано, что этот метаболит оказывает токсическое воздействие на эндотелий сосудов, вызывая состояние эндотелиальной дисфункции, и нейроны ЦНС, индуцируя феномен синаптического дисбаланса и гибель нервных клеток. Нейротоксический эффект гомоцистеина связан с поражением нейронального эндоплазматического ретикулума, гиперактивацией глуматаматных рецепторов с развитием эффекта глутаматэргической эксайтотоксичности и повреждением молекул ДНК [9].

Схематическое изображение взаимосвязанных биохимических циклов фолиевой кислоты и метионина в свете гомоцистеиновой теории

Рис. 1. Схематическое изображение взаимосвязанных биохимических циклов фолиевой кислоты и метионина в свете гомоцистеиновой теории

Известные замены нуклеотидов в генах ключевых энзимов фолатного цикла одними авторами обозначаются как мутации, другими же - как полиморфизмы. В любом случае, при полиморфизмах/мутациях в генах ферментов фолатного цикла создаются условия для аномально повышенной выработки гомоцистеина - феномена, получившего название гипергомоцистеинемии, с которым сегодня связывают прогрессирование цереброваскулярной патологии в третьей части жизни [9] и нарушение развития нервной системы во время внутриутробного периода онтогенеза [41]. На данный момент описаны два основных полиморфизма в гене MTHFR, связанные с заменой цитозина на тимин в кодоне 677 (677 С>Т; rsl801133) и аденина на цитозин в кодоне 1298 (1298 А>С; rs1801131). Недавно заявили о клинической значимости дополнительного полиморфизма MTHFR G1793A (rs2274976). Нарушения в гене MTHFR наиболее клинически значимы и приводят к наибольшему количеству неблагоприятных проявлений. В генах MTRR и MTR известны полиморфизмы, обусловленные заменой аденина на гуанозин (A>G) в кодонах 66 и 2756 соответственно. Недавно заявили про клиническую значимость дополнительной аллели MTRR C524T.

Указанные полиморфизмы/мутации бывают в гетеро- и гомозиготном состоянии. Гетерозиготные полиморфизмы обозначаются как MTHFR 677 С/Т, MTHFR 1298 А/С, MTRR A/G и MTR A/G, а гомозиготные - соответственно MTHFR 677 Т/Т, MTHFR 1298 С/С, MTRR G/G и MTR G/G. У одного человека в среднем может обнаруживаться от 1 до 4 полиморфизмов в генах фолатного цикла в различном состоянии. Метаболические нарушения чаще всего усугубляются по мере накопления генетических поломок. В соответствии с этим, продемонстрированы кумулятивные эффекты полиморфизмов по отношению к клиническому фенотипу. Помимо этого, в современных исследованиях изучают значимость доминантной и рецессивной модели наследования полиморфизмов генов цикла фолиевой кислоты. Например, по отношению к замене MTHFR С677Т доминантной моделью является система ТТ + Т/С против СС, а рецессивной - соответственно СС + Т/С против ТТ.

Согласно классическим представления патологию генов ферментов цикла фолиевой кислоты связывают с такими осложнениями как гипергомоцистеинемия, атеросклероз, сердечно- и нейрососудистые катастрофы [9] и деменция в третьей части жизни [42], пороки развития плода, прежде всего - нервной системы и сердца [44], патология беременности, в том числе - множественные эпизоды спонтанных абортов [82], высокий риск развития некоторых опухолей, в том числе - рака толстой и прямой кишки [56], гепатоцеллюлярной карциномы [59], рака молочной железы [86], шейки матки [3] и яичников [68], а также более тяжелое течение другой генетической патологии, включая синдром Дауна [71], в связи с нарушением метилирования ДНК (табл. 1).

Табл. 1 Классические взгляды на разнообразие и клиническое значение полимофизмов генов фолатного цикла у людей

Ген

Полиморфизм

Аллель

нейтраль

ный

Аллель

риска

Проявления генотипа с аллелями риска

MTHFR

MTHFR: 677 С>Т

С/С

С/Т, Т/Т Частота - 3040%

Снижение функциональной активности фермента, 3-кратное повышение риска кардиоваскулярных заболеваний в молодом возрасте, тромбоэмболии. Невынашивание беременности, поздний гестоз, преэклампсия, отслойка плаценты. Антенатальная гибель плода, задержка и дефекты развития плода. Увеличение риска развития колоректальной аденомы в 3 раза при генотипе Т/Т. Риск развития рака молочной железы. Усиление побочных эффектов химиотерапии

MTHFR: 1298 А>С

А/А

A/G, G/G Частота - 20-30%

Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня гомоцистеина в крови. Повышение риска развития синдрома Дауна. Нарушение развития плода - незаращение нервной трубки

MTR

MTHFR: 1298 А>С

А/А

A/G, G/G Частота - 20-30%

Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня гомоцистеина в крови. Повышение риска развития синдрома Дауна. Нарушение развития плода - незаращение нервной трубки

MTRR

MTRR: 66 А>0

А/А

A/А, G/G Частота - 20-30%

Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня гомоцистеина в крови. Дефекты развития нервной трубки. Усиливает патологический эффект, ассоциированный с полиморфизмами гена MTHFR

На сегодняшний день благодаря стремительному накоплению новых доказательств значительно расширились взгляды на клиническую картину генетического дефицита фолатного цикла у людей, что обосновало необходимость подготовки настоящей главы.

Утвердились представления, что гипергомоцистеинемия, обусловленная генетическим дефицитом фолтаного цикла, может приводить к нарушению развития головного мозга плода. Так, Marseglia L.M. с со- авт. в клиническом контролируемом исследовании показали связь генотипов MTHFR A1298C и A1298C/C677T с аномалиями белого вещества полушарий большого мозга у новорожденных, а именно - перивентри- кулярной демиелинизацией и утратой объема белого вещества вокруг желудочков с развитием викарной вентрикуломегалии [41].

Хорошо известная связь генетического дефицита фолатного цикла с гипергомоцистеинемией, эндотелиальной дисфункцией, атеросклерозом сосудов и эссенциальной артериальной гипертензией дополняется новыми доказательствами. Song Y. с соавт. недавно привели результаты мета-анализа, охватывающего данные 22 клинических исследований по типу случай-контроль, согласно которым генотип MTHFR C677T тесно ассоциирован с повышенным риском развития ишемического инсульта у людей в третьей части жизни [70].

Дефицит фолатного цикла влияет на развитие некоторых тяжелых нейродегенеративных заболеваний. Rai V. по результатам последнего мета-анализа материалов 41 контролируемого клинического испытания показал тесную ассоциацию генотипа MTHFR C677T и болезни Альцгеймера в третьей части жизни [60]. Данные другого мета-анализа Peng Q. с соавт., охватывающего результаты 40 клинических исследований по типу случай-контроль, также демонстрируют явную связь генотипа MTHFR C677T и болезни Альцгеймера у людей [55].

Garcia S. с соавт. в контролируемом исследовании с участием 140 пациентов исследуемой группы и 216 здоровых лиц группы контроля выявили тесную ассоциацию rs1801133 MTHFR со спорадической формой болезни Паркинсона [22]. Zhu Y. с соавт. провели мета-анализ результатов 15 контролируемых клинических исследований, продемонстрировав связь полиморфизма MTHFR C677T с болезнью Паркинсона среди европейцев, но не азиатов [88]. Результаты другого мета-анализа, подготовленного Wu Y.L. с соавт. в 2013 году, показали тесную ассоциацию генотипа MTHFR C677T и болезни Паркинсона как среди европейцев, так и азиатов [81]. Todorovic Z. с соавт. продемонстрировали существенное возрастание сывороточной концентрации гомоцистеина у пациентов с болезнью Паркинсона, ассоциированной с генотипом MTHFR C677T, после назначения леводопы из-за негативного кумуля

тивного эффекта препарата и генетического нарушения [73]. Munisamy M. с соавт. в другом контролируемом исследовании показали, что при наличии аллели MTHFR C677T применение антиконвульсантов различных фармакологических групп по поводу эпилептических синдромов приводит к резкому возрастанию уровня гомоцистеина в сыворотке крови, что ускоряет прогрессирование токсической энцефалопатии у пациентов с эпилепсиями [45].

Sazci A. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании с участием 437 пациента исследуемой группы и 439 здоровых лиц группы контроля показали тесную ассоциацию полиморфизмов MTHFR C677T и A1298C со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом в гендер-зависимой манере, поскольку связь подтверждалась только в женской популяции [67]. Тем не менее, результаты клинического испытания Ktihnlein P. С соавт. указывают на ассоциацию генотипа MTHFR C677T и бокового амиотрофического склероза у немцев без гендерных отличий [35]. Представляют интерес данные исследования Bellia C. с соавт., согласно которым полиморфизм MTHFR C677T связан с фенотипом латерального амиотрофического склероза, однако наличие указанного полиморфизма не коррелировало с феноменом повышенного содержания гомоцистеина в сыворотке крови и ликворе, что предполагало иной механизм повреждения нервных клеток при этой ассоциации [6]. Впервые о нарушенной активности ферментов, конвертирующих дериваты фолиевой кислоты, в ткани мозга при боковом амиотрофическом склерозе заявили Yoshino Y. и Wakabayashi Y. в 1983 году [85].

Результаты последних клинических испытаний показывают, что генетический дефицит фолатного цикла - важный фактор риска ряда тяжелых психических расстройств у людей. Rozycka A. с соавт. в исследовании по типу случай-контроль показали тесную ассоциацию полиморфизма MTHFR C677T и депрессии у женщин в постменопаузальный период в польской популяции [65]. В соответствии с этим, Velichko V.L. с соавт. в контролируемом клиническом испытании выявили связь генотипа MTHFR C677T и униполярной депрессии среди украинцев [78]. В то же время, Evinova A. с соавт. показали ассоциацию генотипа MTHFR A1298C, но не C677T, и большой депрессии у словаков [19].

Вместе с тем, Roecklein K.A. с соавт. в контролируемом клиническом испытании показали отрицательную ассоциацию полиморфизма MTRR A66G и мигрени с аурой в американской популяции [64], что может объяснить снижение частоты и тяжести приступов головной боли в третьей части жизни, когда проявляется связь этого генетического нарушения с атеросклерозом и цереброваскулярными катастрофами.

Hei G. с соавт. провели контролируемое клиническое исследование с участием 130 пациентов исследуемой группы и 80 здоровых лиц группы контроля, продемонстрировав связь генотипа MTHFR C677T и ассоциированных с этим низкой сывороточной концентрации фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии с шизофренией [26]. В другом контролируемом испытании El-Hadidy M.A. с соавт. установили ассоциацию генотипа MTHFR C677T с шизофренией и биполярным расстройством психики, причем наличие указанного полиморфизма было связано с более ранним клиническим дебютом биполярного расстройства [18]. Данные мета-анализа, подготовленного Hu C.Y. с соавт., подтверждают ассоциацию генотипа MTHFR C677T с шизофренией и биполярным расстройством в азиатской и африканской популяциях [27]. Мета-анализ контролируемых клинических испытаний, подготовленный Nishi A. с соавт., указывает на тесную ассоциацию полиморфизма MTHFR C677T с шизофренией среди японцев [48]. В соответствии с этим, результаты контролируемого клинического исследования Zhang Y. с соавт. показывают связь генотипа MTHFR C677T с повышенным риском развития шизофрении, нарушения функции эпизодической памяти и снижения плотности серого вещества головного мозга у китайцев [87]. В дополнение, Regland B. с соавт. выявили связь полиморфизма MTHFR C677T с шизофреноподобным психозом среди шведов [63], а Lochman J. с соавт. - с классической шизофренией в чешской популяции [38]. Kevere L. в соавт. идентифицировали ассоциацию генотипа MTHFR C677T с шизофренией, психотическими эпизодами и расстройствами настроения среди латышей [33]. Peerbooms O. с соавт. в контролируемом клиническом испытании установили, что наличие MTHFR C677T критически видоизменяет психотическую реакцию на экзогенные стрессовые факторы у носителей замены Val158Met COMT [53]. Мета-анализ результатов контролируемых клинических исследований, проведенный в 2011 году, подтверждает ассоциацию генотипа MTHFR C677T, но не A1298C, с шизофренией, биполярным расстройством и униполярной депрессией как среди азиатов, так и европейцев [54].

Результаты мета-анализа контролирумых клинических исследований Pu Б.с соавт., охватывающий данные 8 испытаний по типу случайконтроль с участием 1672 пациентов, показывают тесную связь генотипа MTHFR C677T с расстройствами спектра аутизма у детей [57]. Результаты контролируемого клинического исследования Mohammad N.S. с соавт. с участием 138 психически больных детей исследуемой группы демонстрируют, что аллель MTHFR C677T тесно ассоциирована с аутистическим спектром, а аллель MTHFR A1298C играет роль дополнительного отягощающего фактора. В то же время, авторы выявили, что полиморфизмы MTRR A66G и SHMT C1420T, напротив, имеют некоторое протективное значение [43]. Pa§ca S.P. с соавт. в контролируемом испытании показали, что аллель MTHFR C677T достоверно чаще отмечается у детей с аутизмом по сравнению с пациентами с нарушениями аутистического спектра, синдромом Аспергера, неклассифицированным и комплексным расстройствами психического развития. Также продемонстрированы типичные биохимические нарушения у психически больных детей с полиморфизмом MTHFR C677T [52]. Данные контролируемого клинического исследования Guo T. с соавт., в котором участвовало 186 детей исследуемой группы и 186 здоровых лиц группы контроля, указывают на тесную ассоциацию расстройств спектра аутизма и полиморфизма MTHFR C677T, особенно - варианта ТТ, в китайской популяции [25].

Известна связь генетического дефицита фолатного цикла с многими экстрацеребральными осложнениями. По результатам последнего дополненного мета-анализа генотип MTHFR C677T связан со сниженной плотностью костной ткани на уровне поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости у европейцев в целом и особенно - у женщин в постменопаузальный период, а также - общим снижением плотности костной ткани среди лиц женского пола [37].

Продемонстрирована связь генетического дефицита фолатного цикла с некоторыми аутоиммунными болезнями человека, преимущественно - патологией, развивающейся по клеточному механизму согласно классификации Джелла и Кумбса. Cevik B. с соавт. в контролируемом клиническом испытании с участием 130 пациентов исследуемой группы и 150 здоровых лиц группы контроля установили тесную связь генотипа MTHFR C677T и рассеянного склероза среди турков [12]. Однако Fekih Mrissa N. выявили ассоциацию полиморфизма MTHFR A1298C, но не C677T, и рассеянного склероза в тунисской популяции [20]. В контролируемом исследовании с участием 180 пациентов исследуемой группы и 231 здорового лица группы контроля Naghibalhossaini F. с соавт. показали тесную ассоциацию полиморфизмов MTHFR C677T и A1298C с рассеянным склерозом, причем отмечен кумулятивный эффект накопления различных полиморфизмов по отношению к риску развития аутоиммунного осложнения [46].

Boughrara W. с соавт. в исследовании по типу случай контроль с участием 110 пациентов исследуемой группы и 110 здоровых лиц группы контроля показали тесную ассоциацию MTHFR A1298C с ревматоидным артритом у людей [10]. Yigit S. с соавт. описали связь полиморфизма MTHFR C677T с анкилозирующим спондилоартритом [84], а Kalkan G. с соавт. - с alopecia areata [32]. В контролируемом клиническом испытании у участием 106 пациентов исследуемой группы и 141 здорового лица группы контроля продемонстрировали ассоциацию генотипа MTR A2756G с системной красной волчанкой в польской популяции. Вместе с тем, Carlus S.J. с соавт. в контролируемом исследовании выявили связь MTHFR C677T с ревмокардитом, сопровождающимся поражением сердечных клапанов [11].

Имеется доказательная база связи генетического дефицита фолатного цикла с аллергической патологией человека. Wang T. с соавт. провели мета-анализ 26 контролируемых клинических исследований (16 когортных, 7 по типу случай-контроль и 3 перекрестно-секционных), согласно результатам которого продемонстрирована ассоциация генотипа MTHFR C677T и бронхиальной астмы [79]. Husemoen L.L. в контролируемом клиническом исследовании показали тесную связь генотипа MTHFR C677T с атопией у людей, причем уровень гомоцистеина не влиял напрямую на риск развития аллергических проявлений [28].

Генетический дефицит фолатного цикла негативно влияет на фертильность человека. Chen H. с соавт. привели результаты систематического обзора и мета-анализа 16 клинических исследований по типу случай-контроль с участием 1420 пациенток и 1408 лиц группы контроля, согласно которым мутации MTHFR C677T связаны с высоким риском спонтанных повторных прерываний беременности при доминантной (TT + CT vs. CC; OR = 2,10, 95 % CI 1,76-2,50), рецессивной (TT vs. CC + CT; OR = 2,36, 95 % CI 1,92-2,90), гетерозиготной (CT vs. CC; OR = 1,77, 95 % CI 1,32-2,37), гомозиготной (TT vs. CC; OR = 3,55, 95 % CI 2,76-4,56) и аддитивной (T vs. C; OR = 1,83, 95 % CI 1,64-2,05) моделях [13]. Qi Q. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании выявили ассоциацию генотипа MTHFR C677T, но не A1298C, с синдромом поликистозных ячников у женщин, причем вариант TT оказался дополнительно связан с инсулинорезистентностью при синдроме поликистозных яичников [58]. Последний мета-анализ результатов 26 контролируемых клинических испытаний показывает тесную связь генотипа MTHFR C677T с бесплодием у мужчин [24].

Укрепились представления о связи генетического дефицита фолатного цикла и канцерогенеза. Последние систематический обзор и метаанализ контролируемых клинических исследований, проведенные Yi K. с соавт. и охватывающие результаты 13 испытаний с изучением 677 случаев и 1191 контроля, показал ассоциацию MTHFR A1298C с цервикальным раком [83]. Результаты дополненного кумулятивного метаанализа Wang Y. с соавт. продемонстрировали, что генотипы MTHFR A1298C AC+CC связаны с развитием рака молочной железы в китайской популяции [80]. В соответствии с этим, Li C. с соавт. в данных мета-анализа контролируемых клинических испытаний показали ассоциацию MTHFR A1298C и хронического миелоцитарного лейкоза у людей [36]. В то же время, Chen L. с соавт. по данным мета-анализа клинических испытаний по типу случай контроль, охватывающего 5757 случаев и 8501 контроль, установили, что генотип MTHFR C677T связан с раком желудка среди азиатов [14].

Дефицит фолатного цикла отягощает течение и повышает риск развития другой генетической патологии человека из-за нарушения процесса метилирования ДНК. Классическими считаются данные о связи дефицита энзимов цикла фолиевой кислоты и болезни Дауна. Результаты последнего мета-анализа 34 контролируемых клинических исследований подтверждают тесную ассоциацию полиморфизма MTHFR C677T и риска развития болезни Дауна у людей [61]. Ismail M.F. с соавт. провели небольшое контролируемое испытание с участием 33 пациентов исследуемой группы и 15 здоровых лиц группы контроля, по результатам которого показали повышенный риск синдрома Тернера у детей, матери которых имеют генотип MTHFR A1298C [29] (табл. 2).

Табл. 2 Ассоциации полиморфизмов различных генов цикла фолиевой кислоты и клинических проявлений

Полиморфизм

Клинический фенотип

MTHFR C677T

Атеросклероз сосудов, эссенциальная артериальная гипертензия, острые кардио- и цереброваскулярные события, нейродегенеративные и психические заболевания, включая аутистический спектр у детей и шизофрению у взрослых, а также - многие аутоиммунные болезни, включая рассеянный склероз и ревматоидный артрит, а также - остеопороз у женщин, бесплодие у мужчин и женщин, пороки развития нервной системы плода, повышенный риск болезни Дауна, бронхиальная астма и атопия, онкологические осложнения, особенно - рак толстой и прямой кишки, молочной железы, шейки матки, желудка, желчного пузыря и простаты, гепатоцеллюлярная карцинома, острый лимфобластный лейкоз, менингеомы и глиомы мозга, а также - токсический эффект леводопы при болезни Паркинсона и антиконвульсантов при эпилептических синдромах

MTHFR A1298C

Отягощение полиморфизма MTHFR C677T, атеросклероз сосудов, эссенциальная артериальная гипертензия, острые цереброваскулярные события, некоторые аутоиммунные и онкологические осложнения (в том числе - рак шейки матки и молочной железы, хронический миелолейкоз), повышенный риск синдрома Тернера, токсический эффект метотрексата при остром лимфобластном лейкозе

Полиморфизм

Клинический фенотип

MTHFR G1793A

Болезнь Паркинсона, рак желчного пузыря и почки, неспецифический язвенный колит

MTRR A66G

Онкологические осложнения, особенно - колоректальный рак, менингеома, рак молочной железы, а также - атеросклероз сосудов, тромбоз глубоких вен, врожденные пороки развития сердца и нервной системы, повышенный риск болезни Дауна, однако - ослабление риска аутизма у детей и тяжести мигрени с аурой, риска коронарной болезни сердца в третьей части жизни

MTRR C524T

Врожденные пороки сердца

MTR A2756G

Онкологические осложнения, особенно - ретинобластома, рак молочной железы, головы и шеи, желчного пузыря, множественная миелома, а также - атеросклероз сосудов, бесплодие у мужчин, болезнь Паркинсона, системная красная волчанка, отягощение течения болезни Дауна, однако - протективный эффект по отношению к острому лимфобластному лейкозу у детей и колоректальному раку у взрослых

Как же объяснить столь широкий клинический фенотип генетического нарушения фолатного цикла, включающий на первый взгляд разрозненную патологию, в том числе - атеросклероз сосудов и цереброваскулярные катастрофы, нейродегенеративные процессы, психические заболевания, рассеянный склероз и другие аутоиммунные синдромы, аллергию, бесплодие и онкологические осложнения? Только метаболическим дефектом и связанной с этим гипергомоцистеинемией нельзя исчерпывающе обосновать гетерогенные проявления болезни. Нарушения иммунитета, ассоциированные с генетическим дефицитом фолатного цикла, могут быть недостающим звеном для исчерпывающего объяснения широкого клинического фенотипа заболевания, поскольку в таком случае развивается преимущественно иммунозависимая патология. Хорошо известно, что атеросклероз и цереброваскулярные события тесно связаны с иммуновоспалительными процессами в организме человека [74]. Церебральное локальное иммунное воспаление описано и хорошо охарактеризовано при нейродегенеративных болезнях и ключевых психических расстройствах человека [15]. Аутоиммунные, аллергические и онкологические осложнения позиционируются как проявления первичных иммунодефицитов. Установлено ряд иммунозависимых форм бесплодия у людей, включая множественные эпизоды спонтанных абортов [77].

Известен первичный иммунодефицит, который обусловлен не мен- делевскими мутациями, а, подобно дефициту фолатного цикла, накоплением генетических полиморфизмов. Речь идет о дефиците маннозосвязывающего белка, фенотип которого очень напоминает таковой у нарушения фолатного цикла и включает помимо инфекционного синдрома быстрое прогрессирование атеросклероза и высокий риск сосудистых катастроф [39], множественные эпизоды спонтанных абортов [16], болезнь Альцгеймера [69] и биполярное расстройство личности [21], ряд аутоиммунных проявлений, в том числе - ревматоидный артрит [66], системную красную волчанку [23], ревмокардит [30] и спондилоартрит [2], такие аллергические проявления как бронхиальная астма и атопия [8], а также - подобные онкологические осложнения [] (табл. 3). Разительное сходство фенотипов первичного иммунодефицита и генетического метаболического расстройства может указывать на то, что при дефиците фолатного цикла формируется клинически значимая иммуносупрессия.

Табл. 3. Сравнительная характеристика фенотипов генетического дефицита фолатного цикла и первичного дефицита маннозосвязывающего белка

Признак

Дефицит фолатного цикла

Дефицит маннозосвязывающего белка

1

Инфекционный

синдром

Сниженная резистентность к стрептококку [31], герпесвирусам, вирусу кори и краснухи [47] у детей с аутизмом, ассоциированным с дефицитом фолатного цикла

Склонность к стрептококковой, нейссериальной, герпесвирусной инфекции [34]

2

Аутоиммунный

синдром

Ревматоидный артрит [10], системная красная волчанка, ревмокардит [11], спондилоартрит [84]

Ревматоидный артрит [66], системная красная волчанка [23], ревмокардит [30], спондилоартрит [2]

3

Аллергический

синдром

Бронхиальная астма [79], атопия [28]

Бронхиальная астма, атопия [8]

4

Психиатрическая

патология

Биполярное расстройство, депрессия [54], аутизм [57]

Биполярное расстройство, панические атаки [21]

3

Нейродегенеративная патология

Болезни Альцгеймера [60]

Болезнь Альцгеймера [69]

4

Онкологический

синдром

Острый лимфолейкоз, рак яичников [68], гепатоцеллю- лярная карцинома [59] и другие

Острый лимфолейкоз, рак яичников, гепатоцеллюляр- ная карцинома [72] и другие

Признак

Дефицит фолатного цикла

Дефицит маннозосвязывающего белка

5

Иммуновоспалительные поражения

Неспецифический язвенный колит [84]

Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона [34]

6

Отягощение другой генетической патологии

Повышение риска развития и отягощение болезни Дауна [61]

Отягощение болезни Дауна [49]

7

Сосудистые поражения

Атеросклероз и связанные с этим осложнения [9]

Атеросклероз и связанные с этим осложнения [39]

8

Бесплодие

Множественные эпизоды спонтанных абортов [82]

Множественные эпизоды спонтанных абортов [16]

9

Гемокоагуляционные нарушения

Склонность к тромбозам [9]

Склонность к тромбозам

[51]

Наличие иммунодефицита при болезнях обмена веществ не является редкостью, и хорошими примерами в этом отношении могут быть дефициты аденозиндезаминазы [4], пуриннуклеозидфосфорилазы [40], глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [5] и гликогеноз І типа [62]. Действительно, имеется ряд описаний разнообразных нарушений иммунного статуса при дефиците фолиевой кислоты, которые могут быть в определенной степени экстраполированы на первичный дефицит фолатного цикла, при котором типична низкая концентрация или дисбаланс фолиевой кислоты в сыворотке крови. Так, van der Weyden M.B. с соавт. установили угнетение метаболизма лимфобластов при фолатном дефиците, включающее нарушение деоксинуклеотидного метаболизма и ти- мидилатного цикла [76]. Courtemanche C. с соавт. продемонстрировали, что фолатный дефицит приводит к угнетению пролиферации первичных СD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов [17]. Abe I. с соавт. показали, что дефицит фолиевой кислоты приводит к уменьшению количества естественных киллеров, Т-лимфоцитов и В-клеток, но не базофилов и гранулоцитов [1]. Troen A.M. с соавт. установили, что не- метаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови приводит к угнетению цитотоксичности естественных киллеров у женщин в постменопаузальный период [75]. А Bhatnagar N. с соавт. описали панцитопению при тяжелом фолатном дефиците [7].

Кроме того, показано, что полиморфизмы/мутации генов фолатного цикла могут отягощать первичные иммунодефициты. Так, Nucera C. с соавт. продемонстрировали, что именно гетерозиготные мутации MTHFR C677T и A1298C были ответственны за развитие первичного антифосфолипидного синдрома при синдроме Ди Джорджи [50]. Поэтому представляется перспективным проведение специально спланированных исследований по оценке иммунного статуса при генетическом дефиците фолатного цикла.

Таким образом, первичный дефицит фолатного цикла - довольно распространенная в популяции генетическая болезнь, которая оказывает выраженное и разнонаправленное негативное влияние на здоровье современного человека. Отмечается широкий клинический фенотип заболевания, охватывающий бесплодие у мужчин и женщин, пороки развития нервной системы плода, аутизм и расстройства аутистического спектра у детей, нейродегенеративные и психические поражения, аутоиммунную и аллергическую патологию во время различных этапов онтогенеза, остеопороз у женщин в постменопаузальный период, атеросклероз сосудов, эссенциальную артериальную гипертензию и связанные с этим острые кардио- и цереброваскулярные события в третьей части жизни, а также - разнообразные потенциально летальные онкологические осложнения. На характер клинической манифестации фолатного дефицита влияют природа генетического полиморфизма, кумулятивный эффект аллелей риска, возраст, пол, этническая принадлежность пациента, воздействие вмешивающихся факторов внутренней и внешней среды, взаимодействие с другими генетическими поломками и даже - медикаментозная терапия. Один и тот же полиморфизм может предрасполагать к одной патологии и защищать от развития другой. Некоторые ассоциированные болезни чаще встречаются среди азиатов, тогда как другие - среди европейцев. Украинская популяция - особенная в этом отношении, поскольку ощутила на себе влияние как европейского, так и азиатского генофондов. Поэтому представляет интерес выполнение соответствующих популяционных исследований в Украине. Широкий клинический фенотип болезни трудно объяснить исключительно метаболическим дефектом, причем результаты некоторых испытаний не подтверждают корреляцию установленной клиникогенетической ассоциации с уровнем гомоцистеина в биологических средах [6, 28, 46]. Нарушения иммунитета могут быть недостающим звеном патогенетической связи между наличием генетической поломки и развитием ряда важных клинических проявлений при первичном дефиците фолатного цикла, что обосновывает необходимость проведения дополнительных исследований в этом направлении.

 
<<   ЗМІСТ   >>