Повна версія

Головна arrow Медицина arrow Расстройства спектра аутизма у детей с дефицитом фолатного цикла

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   ЗМІСТ   >>

Оценка иммунного статуса.

В результате оценки иммунного статуса установлено, что почти все дети с генетическим дефицитом фолатного цикла были иммуноскомпрометированными лицами, причем отмечались некоторые однотипные нарушения иммунитета. Основой выявленного иммунодефицита было резко сниженное количество клеток субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD3-CD16+CD56+, получившие название естественных киллеров (natural killers, NK), и фенотипом CD3+CD16+CD56+, или естественных киллерных Т-клеток (natural killer T-cell, NKT) в периферической крови.

Стуктура механизмов аутосенсибилизации к мозговым антигенам у детей исследуемой группы (n=78)

Рис. 5. Стуктура механизмов аутосенсибилизации к мозговым антигенам у детей исследуемой группы (n=78)

Эти миноритарные субпопуляции крайне важны в осуществлении противовирусного и антиопухолевого иммунитета, что в значительной мере может объяснить избирательное нарушение противовирусной резистентности у детей исследуемой группы, равно как и повышенную склонность к развитию неоплазий у пациентов с первичным дефицитом ферментов фолатного цикла. Помимо этого, дефицит NK- и NKT- клеток ассоциирован с повышенной склонностью к развитию аутоиммунных осложнений [46] и гиперчувствительности замедленного типа [22], что согласуется с неоднократно зафиксированным феноменом аномально повышенной продукции аутоантител к мозговым антигенам и непереносимости многих пищевых аллергенов у детей с аутистическим спектром.

Указанная форма клеточного иммунодефицита отмечалась среди участников исследуемой группы в 91% случаев, т.е. являлась специфическим признаком, в то время как среди здоровых детей контрольной группы признаки аналогичного иммунологического фенотипа имели место лишь в 27% случаев, причем обычно отмечалось незначительное снижение количества клеток (p<0,05; Z<Zo,o5). Помимо этого, гораздо реже среди детей с аутистическим спектром отмечались другие нарушения иммунного статуса: снижение количества СБ8+ Т-лимфоцитов (23%), СБ4+ Т-клеток (12%), СБ19+ В-лимфоцитов (9% случаев).

Таким образом, только в 23% случаев был тотальный дефицит всех основных противовирусных субпопуляций лимфоцитов: Т-киллеров, естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов, причем именно у таких детей отмечалась наибольшая вирусная нагрузка на момент вступления в исследование.

Нарушения отмечались и в гуморальном звене иммунитета. Дисим- муноглобулинемия, включающая изолированные и комбинированные дефициты отдельных классов и субклассов иммуноглобулинов, выявлена в 43% случаев, однако чаще всего была неглубокой и носила транзиторный характер. Гипоиммуноглобулинемия зарегистрирована лишь в 17% случаев. Дефицит миелопероксидазы фагоцитов отмечался в 35% случаев и комбинировался с нарушениями в других звеньях иммунитета в вариабельной манере (рис. 6).

Структура нарушений в иммунном статусе у детей с генетически детерминированным нарушением фолатного цикла (n=78)

Рис. 6. Структура нарушений в иммунном статусе у детей с генетически детерминированным нарушением фолатного цикла (n=78)

Как видно из данных табл. 2, дефицит NK и NKT-клеток были тесно ассоциированы с наличием полиморфизмов в генах ферментов фолатного цикла (р=0,01), а также продемонстрирована менее выраженная, но статистически значимая связь изучаемых генетических нарушений с дефицитом микробицидного энзима фагоцитов миелопе- роксидазы (р=0,05).

Табл. 2 Результаты измерения отношения шансов и 95% доверительного интервала показателей иммунного статуса у пациентов групп наблюдения

Дефицит клетки/фактора

N ИГ

N КГ

OR

95% CI

NK и/или NKT-клетки

71

9

28,17

7,85-56,82*

NK+ NKT

48

4

12,0

3,93-36,29*

NK-клетки

58

7

11,18

4,34-28,50*

NKT-клетки

62

6

18.08

6,42-50,41*

CD8+ Т-лимфоциты

18

4

2,25

0,70-7,17

Миелопероксидаза

27

4

3,97

1,27-12,42*

Примечание. * - а=0,05.

Тем не менее, изолированный дефицит клеток-киллеров имел место в 19% случаев, так как более, чем у половины участников исследуемой группы, отмечался расширенный иммунологический фенотип (54%), при котором наряду с выраженным и стойким дефицитом NK- и NKT- клеток отмечались менее глубокие и преимущественно транзиторные нарушения в других звеньях иммунитета, а именно - дефицит CD8+ Т- лимфоцитов, различные виды дисиммуноглобулинемии и дефицит ми- елопероксидазы фагоцитов. За счет подобных комбинаций могла видоизменяться клиническая картина инфекционного синдрома. Если для дефицита NK- и NKT-клеток снижается резистентность преимущественно к внутриклеточным микроорганизмам, что предопределяет развитие оппортунистических вирусных инфекций, то в случае присоединения дисиммуноглобулинемии дополнительно регистрировались рецидивирующие пиогенные бактериальные инфекции верхних дыхательных путей, чаще всего - вызванные Str. pyogenes, пневмококком и золотистым стафилококком. В то же время, при дефиците миелоперок- сидазы имели место эпизоды рецидивирующего кандидоза. В случае комбинации дефицита NK- и NKT-клеток с гипоиммуноглобулинемией отмечался фенотип общего вариабельного иммунодефицита (17% случаев), причем у таких детей отмечались в анамнезе эпизоды глубоких бактериальных инфекций, включая пневмонию, пиелонефрит и септицемию. Необходимо подчеркнуть, что в каждом десятом случае регистрировался фенотип, напоминающий тяжелый комбинированный иммунодефицит, за счет наслоения глубокой лимфопении и гипо- или дисиммуноглобулинемии. Как правило, в их геноме находилось сразу 4 полиморфизма генов фолатного цикла. Результаты более глубокого анализа иммуного статуса у детей исследуемой группы приведены в следующей главе.

Ранее неоднократно сообщалось об обнаружении различных форм иммунодефицитов неуточненного происхождения у детей с аутистическим спектром. Так, Santaella M.L. с соавт. показали, що избирательный дефицит IgA встречается среди пациентов с расстройствами аутистического спектра в 10,3 %, тогда как в контрольной группе здоровых детей - лишь в 1,6 % случав [45]. Russo A.J. с соавт. продемонстрировали тесную связь между расстройствами аутистического спектра и дефицитом миелопероксидазы нейтрофилов [44]. Reinert P. с соавт. описали 20 случаев коревого подострого склерозирующего энцефалита с прогрессирующими психическими нарушениями у пациентов с избирательным клеточным дефицитом к вирусу кори [43]. Jyonouchi H. с соавт. показали ассоциацию расстройств аутистического спектра у детей с избирательным дефицитом специфических антиполисахаридных антител и дисфункцией моноцитов [23]. Известна также ассоциация PANDAS и синдрома Туретта с избирательным дефицитом IgA [25], а рефрактерных эпилепсий у детей - с дефицитами субклассов IgG [39]. В свете выявленных нами иммунологических данных, представляется очевидным, что, по крайне мере в части представленных случаев, указанные иммунные нарушения были лишь фрагментами более широкого фенотипа иммунодефицита, ассоциированного с генетическими нарушениями фолатного цикла.

Ранее в экспериментальных и клинических исследованиях сообщали про разнообразные нарушения иммунного статуса у пациентов с вери- филированным дефицитом фолиевой кислоты и фолатного цикла. Так, van der Weyden M.B. с соавт. установили угнетение метаболизма лимфобластов при фолатном дефиците, включающее нарушение деокси- нуклеотидного метаболизма и тимидилатного цикла [55]. Partearroyo T. с соавт. показали, что дисбаланс фолиевой кислоты и витамина В12 нарушают цитотоксичность естественных киллеров, активность В- лимфоцитов и лимфопролиферацию [35]. Courtemanche C. с соавт. продемонстрировали, что фолатный дефицит приводит к угнетению пролиферации первичных СБ8+ цитотоксических Т-лимфоцитов [8]. Abe I. с соавт. показали, что дефицит фолиевой кислоты приводит к уменьшению количества естественных киллеров, Т-лимфоцитов и В-клеток, но не базофилов и гранулоцитов [1]. Troen A.M. с соавт. установили, что неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови приводит к угнетению цитотоксичности естественных киллеров у женщин в постменопаузальный период [54]. А Bhatnagar N. с соавт. описали панцитопению при тяжелом фолатном дефиците [4]. Все эти разрозненные и несистематизированные данные являются отражением настойчивых попыток идентификации специфической иммунной дисфункции при фолатном дефиците. Наши результаты согласуются с накопленными ранее доказательствами о существовании первичного иммунодефицита, ассоциированного с генетическим дефицитом фолатного цикла.

 
<<   ЗМІСТ   >>