Муковісцидоз

Визначення

Муковісцидоз (MB) – це найбільш поширене моногенне спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, ідо характеризується розвитком універсальної екзокринопатії, основними проявами якої є формування хронічного обструктивного процесу в дихальних шляхах у супроводі рекурентної бактеріальної інфекції, дисфункції травної системи з недостатністю екзокринної функції ПЗ, підвищеного вмісту електролітів в потовій рідині та обструктивноїазотосперміїу чоловіків внаслідок вродженоїагенезії сім'явиносних проток.

Коментар: Причиною характерних патологічних змін в організмі хворого на муковісцидоз є наявність мутацій в обох алелях гена, локалізованого на довгому плечі хромосоми 7 (7q31). Цей ген контролює синтез трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ). який функціонує як регульований циклічним аденозинмонофосфатом хлорний канал на апікальній поверхні епітеліальних клітин. Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану епітеліальних клітин внаслідок мутації гена ТРБМ збільшує реабсорбцію натрію клітинами, змінює електролітний склад та зневоднює секрет екзокринних залоз, що й призводить до патофізіологічних процесів в організмі та розвитку основних клінічних проявів хвороби.

Клінічна класифікація

• 1. MB з панкреатичною недостатністю;
• 2. MB без панкреатичної недостатності, в т. ч. первинна генітальна форма з вродженою білатеральною аплазією сім'явиносної протоки (ВБАСП);
• 3. Атипові форми MB.

Коментар: До MB з панкреатичною недостатністю належать всі випадки, які за попередньою класифікацією позначались як кишкова та змішана форми. MB без панкреатичної недостатності – це лише випадки з нормальною екзокринною функцією ПЗ, підтвердженою лабораторно (відсутність нейтрального жиру в копрограмі, у 72-годинному аналізі калу екскреція жиру не перевищує 4 г на добу, рівень еластази калу за даними імуноферментного аналізу не нижчий за 200 мкг/г). Наявність ВБАСП верифікує уролог за допомогою пальпаторного обстеження яєчка, сім'яного канатика та епідідімуса. дослідження сперми та біоптату яєчка. Атипові форми MB – випадки хронічного захворювання дихальної системи різної тяжкості з характерними для MB проявами (або з єдиним клінічним симптомом MB) в разі нормальної екзокринної функції ПЗ та нормального (<40 мекв/л) чи на межі норми рівня хлоридів поту.

Зразки формулювання діагнозу

• 1. Муковісцидоз без панкреатичної недостатності, фаза загострення, середньотяжкий перебіг. ЛH11.
• 2. Муковісцидоз, тяжкий перебіг. Недостатність зовнішньосекреторної функції підшлункової залози. Декомпенсоване хронічне легеневе серце. ЛH11, CH11д.

Діагностика

Коментар: Основним критерієм для встановлення діагнозу MB визнаються результати клінічної діагностики та параклінічних методів досліджень. Відсутність характерних змін фенотипу або дуже мала їх вираженість трапляються у випадках легкого перебігу хвороби, атипових форм MB та в період, який передує клінічній маніфестації захворювання.

Критерії діагностики

Діагноз вважається достовірним на тлі 2 критеріїв (хоча б за однією з позицій).

Одна чи більше характерна зміна фенотипу або захворювання на MB братів чи сестер (сімейний анамнез) у сполученні з підвищеною концентрацією хлоридів поту за результатами 2 та більше досліджень за допомогою пілокарпінового іонофорезу за Гібоном і Куком або ідентифікації двох мутацій в ТРБМ-гені.

Зміни фенотипу, які мають діагностичне значення

• 1. Хронічне захворювання дихальної системи, яке маніфестує як:
  • а) хронічний кашель з виділенням в'язкого харкотиння;
  • б) персистуюча колонізація/інфекція дихальних шляхів типовими для MB патогенними мікроорганізмами (Staphylococcus aureus, мукоїдними та немукоїдними штамами Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);
  • в) персистуючі зміни на рентгенограмі ОГК (наприклад, бронхоектази, ателектази, інфільтрати, гіперінфляція);
  • г) обструкція дихальних шляхів, яка проявляється свистячими хрипами та уривчастим диханням;

ґ) носові поліпи; синусит або рентгенологічні зміни в параназальних синусах;

• д) деформація дистальних фаланг пальців у вигляді "барабанних паличок".
• 2. Зміни в травній системі та харчовому статусі:
  • а) в кишковику – меконіальний ілеус, синдром обструкції дистальних відділів тонкої кишки (еквівалент меконіального ілеусу), випадіння прямої кишки;
  • б) в ПЗ – панкреатична недостатність з типовими змінами випорожнення, рекурентний панкреатит;
  • в) в печінці – клінічні або гістологічні прояви фокального біліарного чи мультилобулярного цирозу;
  • г) порушення харчового статусу – прояви недостатнього засвоєння компонентів їжі (дефіцит маси та довжини тіла відносно належних за віком);

ґ) гіпопротеїнемія з набряками та анемією, вторинний дефіцит жиророзчинних вітамінів.

• 3. Синдром гострої втрати солі, хронічний метаболічний алкалоз.
• 4. Обструктивна азотоспермія у чоловіків, пов'язана з ВБАСП.
• 5. Додаткові клінічні прояви, які допомагають запідозрити MB: в ранньому дитинстві – солона на смак шкіра, дуже швидке виникнення зморшок на пальцях у воді, затримка приросту маси тіла у дитини без наявності стеатореї, затяжна обструктивна жовтяниця, псевдо-Бартер-синдром з гіпонатріємією/гіпокаліємією та метаболічним алкалозом, гемолітична анемія чи набряки через дефіцит вітаміну Е, БА; в пізньому дитинстві – зниження толерантності до глюкози з полідипсією, поліурією та втратою маси тіла, збільшення печінки, портальна гіпертензія зі спленомегалією та варикозним розширенням вен стравоходу, малий зріст, затримка пубертату.
• 6. Сімейний анамнез.

Всі сібси хворих на MB для виключення діагнозу підлягають ретельному клінічному обстеженню з потовою пробою та молекулярною діагностикою (у випадку інформативності конкретної сім'ї). У разі клінічних проявів MB або інших критеріїв його діагностики позитивний сімейний анамнез є одним з таких критеріїв. Наявність мутації в одній алелі гену ТРБМ за відсутності клінічних ознак та нормальних значень показників хлоридів поту, як правило, свідчить про гетерозиготний статус.

7. Потова проба (за методом Гібсона-Кука).

"Золотий стандарт" в діагностиці MB заснований на визначенні концентрації іонів хлору та натрію (або лише хлору) в порції поту, одержаного виключно в стандартній процедурі іонофорезу з пілокарпіном. Позитивною проба вважається у разі концентрації хлоридів більше 60 мекв/л, сумнівною – 40-60 мекв/л, негативною – 40 мекв/л і менше. Діагностичне значення має позитивний результат дворазового або більше дослідження з інтервалом в 2 тижні за умови наявності мінімальної кількості поту в 100 мгта правильного технічного виконання дослідження. Фальш-негативною може бути проба у хворих на MB з гіпопротеїнемією та набряками, через прийом деяких антибіотиків. У хворих у віці до 3 міс. Діагностичний рівень хлоридів поту нижчий і становить 40 мекв/л, сумнівною визнається проба за 25- 40мекв/л. Фальш-позитивною є проба на тлі таких відмінних від MB захворювань, як надниркова недостатність, нейрогенний нецукровий діабет, нефроз, синдром Моріака, гіпотиреоз, мукополісахаридоз, ектодермальна дисплазія, глікогеноз Il типу, фукозидоз, тяжка дистрофія та нервова анорексія, сімейний холестаз, сімейний гіпопаратиреоїдизм, ВІЛ-інфекція.

Коментар: Позитивна потова проба в більшості випадків хоча б одного клінічного прояву MB підтверджує діагноз, але негативна потова проба не означає його відсутності.

8. Мутаційний аналіз з метою ідентифікації двох мутацій в ТРБМ гені.

Матеріалом аналізу є кров (цільна з додаванням гепарину чи етилен діаментетраамону (ЕДТА) залежно від методу виділення ДНК чи плями крові на спеціальному фільтрувальному папері), клітини букального епітелію, для пренатальної та преімплантаційної діагностики – клітини хоріону, амніону, плаценти, кров плода, окремі бластоміри. Сьогодні відомо більше 1000 різновидів мутацій. Найчастіше зустрічається мутація, що була ідентифікована першою,– DELF508, набагато рідше – G542X, W1282X, N1303K, R117H та ін.

Коментар; Встановлення виду мутацій має не лише діагностичне (підтвердження діагнозу MB до чи після народження хворого), а й деяке прогностичне значення (існує певна кореляція генотип-фенотип). Хворі на MB, що мають в обох алелях однакові мутації, є гомозиготами, а ті, що мають різні види мутацій в двох алелях ТРБМ-гена,– компаундними (збірними) гетерозиготами. Батьки хворого на MB в переважній більшості є гетерозиготними носіями ТРБМ-гена. Для діагнозу MB тест на виявлення двох мутацій ТРБМ-гена в обох хромосомах 7 є високоспецифічним, але не дуже чутливим. Тому у разі двох мутацій діагноз вважається встановленим, а невиявлення їх не означає відсутності MB.

9. Виявлення атипових форм MB.

Потрібне ретельне клінічне, рентгенологічне та лабораторне обстеження: мікробіологічне дослідження виділень дихальних шляхів, пошуки бронхоектазіє (двомірна рентгенографія, KT легень), вивчення стану параназальних синусів (двомірна рентгенографія, КТ), кількісне дослідження зовнішньо- секреторної функції ПЗ (за рівнем еластази калу), дослідження статевих органів у чоловіків (спермограма, урологічне обстеження, ультрасонографія, біопсія придатку яєчка), виключення інших захворювань (алергічних; зумовлених порушеннями імунітету, а також структури та функції війчастого епітелію; інфекційних).

10. Рентгенографія (KT) ОГК.

Результати можна об'єднати у такі синдроми (симптомокомплекси):

– синдром ураження інтерстиціальної тканини легень (посилення, тяжистість, сітчастість, пористість легеневого малюнку за рахунок сполучної тканини перетинчастих ліній, перибронхіальної, периваскулярної сполучної тканини, розширення коренів бронхів);

Муковісцидоз 93

• – синдром порушення бронхіальної прохідності (підвищення прозорості легеневої тканини, низьке стояння діафрагми, збільшення передньозаднього розміру грудної клітки, поява дольових та сегментарних ателектазів);
• – синдром заповнення альвеол (інфільтрація, альвеолярний набряк);
• – синдром "щільникової легені" (великопориста деформація легеневого малюнка з утворенням тонкостінних порожнин від 0,3 до 1,0 см в діаметрі).
• 11. Фібробронхоскопія.

Виявляє запальні зміни різної інтенсивності – від катарального до гнійного ендобронхіту з характерними слизо-гнійними тяжами, що розшаровуються уздовж слизової оболонки, іноді у вигляді "дифтероїдних" плівок. Секрет бронхів в'язкий (липкий), важко аспірується з трахеобронхіального дерева. Характерні слизо-гнійні пробки у гирлах розширених бронхів, підвищена кровоточивість слизової оболонки. Дослідження рідини БАЛ виявляє високий вміст нейтрофільних лейкоцитів та низький вміст альвеолярних макрофагів і лімфоцитів з низькою життєздатністю та підвищеним цирозом.

12. Дослідження ФЗД.

Хворим на MB переважно притаманні обструктивні порушення вентиляції (зниження OOB1, ОФВужЄЛ, максимальної об'ємної швидкості – MOLU25 50 75, підвищення ЗОЛ, зменшення ЗЄЛ/ЖЄЛ). З прогресуванням хвороби вентиляційні зміни набувають змішаного характеру, але з явним та різким переважанням обструкції дихальних шляхів. Поряд з поширеним по рушенням бронхіальної прохідності виявляється підвищення повітряності легень. Це призводить до хронічної гіпоксемії, а надалі – до гіперкапніїта респіраторного ацидозу.

Коментар: Підсумковий діагностичний алгоритм MB: для більшості пацієнтів з MB діагноз передбачається у разі наявності однієї або більше характерних клінічних змін чи захворювання на MB сібсів. Аномальна функція ТРБМ-гена звичайно документально підтверджується позитивними результатами двох тестів про підвищену концентрацію хлоридів поту в окремі дні чи ідентифікацією двох МВ-мутацій. Клінічний діагноз потребує додаткових зусиль, коли є типові або атипові зміни фенотипу, але не підтверджена дисфункція ТРБМ-гена.

Тяжкість перебігу MB визначається за шкалою Швахмана-Кульчицького на момент обстеження хворого.

Бальна оцінка стану хворих на муковісцидоз (Н. Shwachman et аі., 1958)

Примітка: Стан оцінюється як відмінний у разі суми 86-100 балів, добрий – 71-85, задовільний – 56-70, середньої тяжкості – 41-55 та тяжкий – 40 балів і менше.

Лікування

Принципи базисної терапії

Панкреатична недостатність зумовлена морфологічними незворотними змінами в екзокринній частині ПЗ (кістофіброз) і потребує протягом всього життя хворого постійної, достатньої, адекватної замісної ферментотерапії.

Муковісцидоз 95

Первинні порушення процесів травлення у хворих на MB носять переважно характер мальдигестії, а вже вторинно виникають явища мальабсорбції. Тому закономірним є позитивний ефект лікувальних сумішей, які містять амінокислоти або білок глибокого гідролізу, тригліцериди (ТГ), жирні кислоти з середньою довжиною ланцюга і моносахариди.

Зміни в ПЗ хворих на MB, за деяким винятком, не є запальними, тому йдеться не про зменшення в щоденному раціоні вмісту жирів, білків, вуглеводів, а про їх розщеплення ферментами. Дієтичне харчування хворих на неускладнений MB не потребує ніяких обмежень в асортименті продуктів та способі їх приготування.

Високий вміст іонів натрію і хлору в поті хворих призводить до надмірних, а в деяких випадках до катастрофічних втрат цих макроелементів. Додаткове введення солі з їжею щоденно є обов'язковим.

Хворі на MB народжуються з макроскопічно непошкодженими легенями, але 90% із них помирають від вад дихальної системи чи їх ускладнень. Це зумовлено постійним виділенням бронхіальними залозами густого, в'язкого секрету, який порушує мукоциліарний кліренс. Виникає хибне коло: застій слизу – обструкція – запалення – інфекція – гіперсекреція слизу. Аби зарадити цьому, потрібно постійно розріджувати і видаляти слиз із бронхів.

Приєднання до запального процесу в дихальній системі високопатогенної мікрофлори, схильної до постійної колонізації, вимагає застосування ефективних антибіотиків не під час загострення, а регулярно, плановими курсами.

Згущення і застій жовчі, схильність до утворення конкрементів у жовчовидільній системі потребують жовчогінних та гепатопротекторних засобів.

Аліментарні причини дефіциту вітамінів, в першу чергу жиророзчинних, та мікроелементів зумовлюють необхідність полівітамінних препаратів.

Лікувати хворих доцільно в амбулаторних умовах під наглядом та контролем за виконанням рекомендацій лікарів регіональних центрів MB, а в разі тяжкого стану, ускладнень, необхідності внутрішньовенної терапії – в стаціонарі, який має досвід лікування хворих на MB, чи в спеціалізованому відділенні.

Базисна терапія

• 1. Дієта. Рекомендовано на добу 35-45% калорій за рахунок жирів, 15% – білків, 45-50% – вуглеводів. Загальна кількість білків, жирів (переважно рослинного походження) в денному раціоні повинна становити 100% належних за віком, вуглеводів – 125%. Додатково приймають сіль (NaCl): діти віком до З років – 2-3 r/добу, більше 3 років – 3-5 r/добу. В жаркому кліматі, на тлі гіпертермії, посиленого фізичного навантаження та потовиділення слід підвищити дозу солі. Особливості харчового режиму: продукти не знежирені; регулярна їжа з достатньою перервою між її прийомами; бажано їсти 1-2 рази вночі; достатня кількість грубої клітковини. У разі необхідності застосовується агресивне годування за допомогою назогастрального зонду або гастростоми.
• 2. Замісна ферментотерапія на кожний прийом їжі з використанням мікрогранульованих ферментів ПЗ в ентеросолюбільній оболонці (креон).

Добова доза вираховується за рівнем ліпази – 1-10 тис. ОД/кг маси/день – залежно від ступеня зовнішньосекреторної недостатності ПЗ і розподіляється на кожний прийом їжі з урахуванням її кількості та якості (особливо щодо вмісту жиру). Корекція дози проводиться до відсутності нейтрального жиру в копрограмі або згідно з коефіцієнтом засвоєння жиру в 72-годинному аналізі калу. Не рекомендуються висококонцентровані ферменти дітям до 6 років.

• 3. Спеціальні лікувальні суміші (прегестіміл, пепті-юніор тощо): дітям раннього віку – як основний чи допоміжний продукт харчування, дітям старшого віку та дорослим – як додатковий продукт, бажано на ніч. Доза залежить від віку і ступеня дефіциту маси тіла. Одночасно із сумішшю не застосовують панкреатичні ферменти.
• 4. Жовчогінні препарати – хологогум, холефлюкс, суміші трав з жовчогінним ефектом тощо.

У випадку холестазу, холелітіазу – урсодезоксихолєва кислота (УДКХ) у дозі 10 мг/кг/день протягом 6-24 міс. до зменшення або зникнення конкрементів. У разі відсутності ефекту через 12 міс. лікування скасовують.

У випадку появи клінічних та УЗД-ознак цирозу печінки (ЦП) – 5-аденозилβ-метіонин (гептрал) у дозі 20 мг/кг/день; початковий курс в/в – 10-14 днів, потім перорально в тій же дозі – 10-20 днів. Курс повторюють 2-3 рази на рік,

5. Муколітики – постійно або з перервами в декілька днів, але не більше. М-ацетилцистеїн: дітям віком до 2 років – до 150 мг/добу, 2-6 – до 300 мг/ добу, 6-10 – 450 мг/добу, 10 і більше – 600 мг/добу. S-карбометилцистеїн: дітям 2-6 років – до 750 мг/добу, старшим – до 1,5 r/добу. Амброксолу гідрохлорид: дітям віком до 2 років – до 15 мг/добу, 2-5 – до 22 мг/добу, 5-12 – до 45 мг/добу, 12 років і більше – до 150 мг/добу. Можливе поєднання амброксолу гідрохлориду з ацетилцистеїном або з карбоцистеїном. У прийомі ацетилцистеїну разом з антибіотиками потрібний інтервал між ними в 2 год. Амброксолу гідрохлорид, навпаки, посилює дію антибіотиків, тому їх слід застосовувати одночасно.

Муколітики призначають перорально, в інгаляціях та парентерально, гіпертонічний розчин солі (3 або 6%) – в інгаляціях. Кожний хворий повинен мати індивідуальний інгалятор (небулайзер) типу Pari-Boy або Pari-Unior. У випадку меконіального ілеуса призначають перорально до 30 мл 20% р-ну ацетилцистеїну на добу за 3-4 прийоми, в клізмі – до 50 мл 20% р-ну в 50 мл води.

6. Фізичні методи видалення розрідженого за допомогою муколітиків харкотиння: вібраційний масаж, перкусія, контактне дихання в дренажному положенні; очищення дихальних шляхів – активний цикл дихальної гімнастики, аутогенний дренаж, позитивний тиск на видоху, дихання з флатером, дозований подовжений видих з опором губами та ін.; спеціальні вправи, стрибки на батуті, вправи на м'ячі.

Фізичні методи мобілізації та видалення слизу застосовуються щоденно самим хворим або його батьками чи за участю фахівців, у разі потреби – 2-3 рази на добу за індивідуальними схемами.

7. Антибіотикотерапія: у виборі антибіотика враховують результати мікробіологічних досліджень слизу з дихальних шляхів.

У разі наявності S. aureus перевага надається амоксициліну з клавулановою кислотою, цефуроксиму, аміноглікозидам, а також ко-тримоксазолу. За наявності Р. aeruginosa найбільш ефективні ципрофлоксацин, цефтазидим, тобраміцин (інгаляційно чи парентерально), коліміцин, іміпенем та ін. У разі колонізації дихальних шляхів S. aureus та Р. aeruginosa бажані планові курси ципрофлоксацину чи аміноглікозидів або поєднання цефалоспоринів III покоління з аміноглікозидами. Ефективні тривалі курси тобраміцину в інгаляціях.

8. Комплекси полівітамінів, які містять водо- та жиророзчинні вітаміни і мінерали (Se, Mo, Zn), карнітину гідрохлорид.

Перспективні напрямки лікування

• – Антипротеолітичні препарати (β2-інгібітор протеїназ, даназол);
• – препарати, що нормалізують іонний транспорт у клітинах дихальних шляхів, впливають на зменшення в'язкості секрету (амілорид);
• – препарати, що поліпшують реологічні властивості харкотиння (людська ДНК-аза-пульмозим);
• – пересадка легень, комплексу легені-серце, печінки у ряді випадків є операцією вибору, що дозволяє зберегти життя (виживаність більше 5 років).

Триває розробка препарату генної інженерії, який дозволить виправити дефект мутантного гена та відновити нормальну життєдіяльність клітин. Один з варіантів такого препарату – к-ДНК-ова конструкція – проходить клінічні випробування в США.

Профілактика

Плануючи народження дитини в сім'ї, де вже є чи був хворий на MB, необхідно зробити молекулярний аналіз типу мутацій в ТРБМ-гені у хворої дитини та обох батьків. У випадку встановлення двох мутацій ТРБМ-гена у хворого можлива пренатальна або передімплантаційна діагностика генотипу майбутньої дитини з народженням здорових дітей, гомозиготних щодо нормальної алелі та гетерозиготних до носіїв мутації.

У випадку ідентифікації лише однієї з двох мутацій сім'я вважається напівінформативною, їй рекомендується додатково ПДРФ-аналіз. Якщо і цей метод не відповідає на сумнів, рекомендується народження дитини, яка не має патологічного гена навіть у гетерозиготному стані, або подальше дослідження активності ферментів амніотичної рідини для виявлення хворого на MB плода.