Ревматоїдний артрит

Визначення

Ревматоїдний артрит (PA) – хронічне системне запальне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням суглобів за типом деструктивно- ерозивного поліартриту.

Коментар: PA – захворювання переважно жінок середнього віку, що супроводжується порушенням гуморального (наявність ревматоїдних факторів– РФ) та клітинного імунітету, які надають ревматоїдному запаленню характер імуноопосередкованого. самопрогресуючого з моменту розвитку патологічного процесу. При цьому відбувається нестримна проліферація синовіоцитів, схожа на проліферацію клітин під час пухлинного процесу.

PA – самостійна нозологічна форма, більш консолідована, ніж 20-25 років тому, коли у це поняття включались такі хронічні артрити, як анкілозуючий спонділоартрит, ювенільний хронічний артрит, хвороба Шегрена та ін.

Робоча класифікація

Клініко-імунелогічна характеристика.

Серопозитивний PA: поліартрит, ревматоїдний васкуліт (дигітальний артеріїт, хронічні виразки шкіри, синдром Рейно та ін.), ревматоїдні вузлики, полінейропатія, ревматоїдна хвороба легень (альвеоліт), синдром Фелті.

Серонегативний PA: поліартрит, хвороба Стіла у дорослих.

Морфологічна стадія встановлюється за наявності УЗД суглобів та морфологічного дослідження синовіальної рідини: 1. Синовіт (гострий, підгострий, хронічний). 2. Продуктивно-дистрофічний. 3. Анкілозування.

Рентгенологічна стадія за Штейнброкером: І – навколо суглобовий остеопороз, Il – остеопороз + звуження суглобової щілини (можуть бути поодинокі узури). III – те ж саме + множинні узури, IV – те ж саме + кісткові анкілози.

Функціональна активність: життєво-важливі маніпуляції виконуються без труднощів, із труднощами, зі сторонньою допомогою.

Оцінка активності PA

Класифікація PA за тривалістю захворювання (ACR^[1], 2008)

Дуже ранній ≤ 3 міс., ранній – < 6 міс. (за іншими даними < 1 року), середньої тривалості 6-24 міс., тривалий > 24 міс.

Класифікаційні критерії PA (ACR/EULAR^[2], 2010)

У разі результату ≥ 6 балів – верифікований PA.

Зразки формулювання діагнозу

• 1. Ревматоїдний артрит, поліартрит, серопозитивний варіант, активна фаза, активність III ст. з переважним ураженням суглобів кистей, променевозапясткових, плечових, колінних суглобів; синдром Рейно, Ro ст. Ill, функціональна недостатність суглобів (ФНС) II–ІН.
• 2. Ревматоїдний артрит, серонегативний варіант, поліартрит із переважним ураженням колінних суглобів, кистей і стоп, активна фаза, активність II ст., RoI, ФНСІІ.
• 3. Ревматоїдний артрит, сер опозитивний варіант, поліартрит із переважним ураженням колінних суглобів і кистей; ревматоїдна хвороба легень (альвеоліт), полінейропатія, активна фаза, НІ ст., Ro ст. II, ФНС II.

Лікування

I. Основна програма:

• – фармакотерапія (системна і локальна);
• – фізіотерапія;
• -ЛФК;
• – масаж;
• – механо-, трудотерапія.

II. Додаткові методи:

• – імунокорегуюча терапія;
• – еферентна терапія;
• – ортопедичне лікування;
• – променева терапія.

III. Допоміжні методи:

– лікувальне харчування, фітотерапія, гомеопатія, рефлексотерапія, психотерапія.

Фармакотерапія

Патогенетична терапія PA поділяється на 2 напрямки: протизапальна (симптоматична) терапія (НПЗП та ГКС) і застосування лікарських засобів, що "модифікують захворювання" (базисна терапія).

Нестероїдні протизапальні препарати

Використання НПЗП спрямоване на вирішення 3 задач: зняття, суттєве зменшення болю, клінічних проявів запалення, скутості; поліпшення, відновлення функціонального стану опорно-рухового апарату; зниження або ліквідація лабораторної активності запального процесу.

Вибір оптимального НПЗП і його дози проводиться емпірічно з урахуванням індивідуальної чутливості до нього, ступеня його ефективності та розвитку можливих побічних ефектів.

Основні препарати з групи НПЗП

Застосовуються також комбіновані препарати: ібуклін (ібупрофен 400 мг + парацетамол 325 мг), доларен (парацетамол 500 мг + диклофенак 50 мг)та ін.

На початку лікування PA радять застосовувати найменш токсичні препарати (ібупрофен, флурбіпрофен, кетопрофен, напроксен, аспірин, моваліс, месулід) мінімальними дозами, які поступово підвищують до ефективної або максимальної.

Відсутність ефекту протягом 7-10 днів обумовлює заміну препарату. За позитивного ефекту препарат призначають для тривалого лікування.

За силою протизапальної дії НПЗП розташовуються: індометацин > диклофенак > піроксикам > пірпрофен > кетопрофен > напроксен > бутадіон > ібупрофен > анальгін > аспірин.

За аналгетичною активністю: диклофенак > індометацин > анальгін > піроксикам > пірпрофен > напроксен > ібупрофен > бутадіон > аспірин > кетопрофен.

За ульцерогенною дією: з малою вірогідністю – моваліс > месулід > ібупрофен > диклофенак > флурбіпрофен > анальгін; із середньою вірогідністю – кетопрофен > піроксикам > напроксен > бутадіон; з великою вірогідністю – аспірин > індометацин > пірпрофен.

Для профілактики та лікування гастропатій, що викликані НПЗП, рекомендовано комбіноване лікування разом із мізопростолом (препарат, що містить простагландин E1) – 0,2-0,4 мг 4 p/добу або застосування артротеку (диклофенак 50 мг + мізопростол 200 мкг). Необхідно також пам'ятати про кардіотоксичність НПЗП ЦОГ-2.

Базисна терапія

Рекомендується рання "агресивна" терапія базисними препаратами одразу ж після встановлення діагнозу PA. Основою для цього є відсутність на ранній стадії PA пануса, деформацій, остеопенії, тяжких ускладнень, сформованих аутоімунних механізмів, висока вірогідність розвитку ремісії.

Основні принципи базисної терапії

• 1. Базисну терапію зазвичай розпочинають із метотрексату або солі золота у випадку активного PA (поліартриту) з системними проявами або ізамінохінолінових похідних у випадку переважно суглобової форми з помірною активністю процесу.
• 2. Під час лікування базисними препаратами проводять моніторинг побічних дій і моніторинг активності PA.
• 3. Базисні препарати сполучають із НПЗП і за необхідністю з низькими дозами ГКС перорально (5-10 мг/добу на еквівалент преднізолону) або депо- формами ГКС внутрішньосуглобово (так звана "міст"-терапія ГКС з метою адекватного контролю хвороби на період очікування ефекту); після отримання ефекту базисного препарату ГКС скасовують.
• 4. За недостатньої ефективності базисного препарату його комбінують або призначають інший.
• 5. У разі отримання ефекту терапію продовжують підтримуючими дозами.

Деякі базисні препарати, що використовуються для лікування PA

Небезпечно призначати метотрексат разом із НПЗП (особливо саліцилатами). Для зниження ризику побічних дій метотрексату рекомендують призначати фолієву кислоту в дозі 5-10 мг/добу не раніше ніж за 24 год. після метотрексату.

Задля оптимального контролю захворювання іноді застосовують комбінації базисних препаратів (наприклад, метотрексат + гідроксихлорохін, метотрексат + сульфасалазин).

Новим напрямком у лікуванні PA є системна ензимотерапія вобензимом або флогензимом, які можуть застосовуватись тривало і не потребують моніторингу.

Глюкокортикостероїди

Показання до використання ГКС:

• – загострення суглобового процесу з помірними системними проявами, що не піддаються лікуванню НПЗП разом із базисними препаратами; ГКС призначають перорально в дозі 10-40 мг на еквівалент преднізолону;
• – "міст"-терапія (див. вище);
• – призначення ГКС системно у низьких дозах (5-15 мг/добу) пацієнтам, яким не вдалось підібрати базисну терапію;
• – пульс-терапія метилпреднізолоном, зокрема в разі загрозливих для життя проявів PA (генералізований васкуліт, некротичний васкуліт).

ОсновніГКС

Для лікування PA майже виключно застосовують ГКС короткої дії – преднізолон і метилпреднізолон. Тривалий прийом триамцинолону часто призводить до м'язової атрофії, зменшення ваги, ураження ШКТ, а дексаметазону та бетаметазону – до зниження функції кори наднирників.

Зі зниженням активності процесу дозу преднізолону поступово зменшують і за можливості скасовують. Існує чітке правило щодо зниження дози ГКС: чим нижче доза, що застосовується, тим повільніше скасовують препарат. Так, наприклад, за стартової дози 40 мг на еквівалент преднізолону перші 20 мг можна "зняти" по 2,5 мг (1/2 табл.) за 10 днів, наступні 10 мг – по 2,5 мг за два тижні, а решту 10 мг – по 1,75 мг (1/4 табл.) кожні 10-14 днів.

Пульс-терапія

Основними критеріями відбору хворих для пульс-терапії є:

• – високий ступінь активності процесу;
• – низька ефективність середніх і високих доз пероральних ГКС;
• – системні ураження.

Існує декілька схем пульс-терапії:

• 1. Класична: щоденно протягом 3 днів 1000 мг метилпреднізолону в/в крапельно за 35-45 хв.;
• 2. 1 доба в/в 1 г метилпреднізолону, 2 доба в/в 1 г метилпреднізолону і 1 г циклофосфану (циклофосфан розчиняють в одному флаконі з метил- преднізолоном в ізотонічному розчині або глюкозі), 3 доба в/в I г метилпреднізолону;
• 3. 1 г метилпреднізолону в/в одноразово.

Локальна терапія PA

Локальну терапію PA необхідно включати в кожну схему лікування PA.

Внутрішньосуглобове введення депо-форм кортикостероїдів показане за активного процесу в малій кількості суглобів, якщо лікування НПЗП не ефективне, а також як "міст"-терапія. Під час внутрішньосуглобового введення депо-форми ГКС діють також системно.

Кількість препарату ГКС для внутрішньосуглобового введення

Депо-форми ГКС

Препаратом вибору є дипроспан (2 мг бетаметазону динатрію фосфату + 5 мг бетаметазону дипропіонату). Застосовують також триамцинолон (кеналог), метилпреднізолон (метипред).

Внутрішньосуглобово вводять також інгібітори протеТназ: трасилол (25-50 тис. ОД, контрикал (10-20 тис. ОД).

Фастумгель, долгітгель, долобенегель, індометацинова мазь широко призначаються місцево на суглоби. Долобенегель (диметилсульфоксид – 15,0 г + гепарин – 50 тис. MO) можна застосовувати під час іонофорезу. Для посилення протизапального ефекту мазьових форм НПЗП їх сполучають з аплікаціями розчину диметилсульфоксиду (1:2-1:4).

Еферентні методи

Плазмоферез, лімфоцитоферез рекомендують за відсутності відповіді на стандартне медикаментозне лікування хворих на PA з високою активністю процесу.

Рекомендації до вибору терапії PA залежно від активності

Лікування системних проявів PA

Перикардит або плеврит: ГКС (1 мг/кг) + базисні протизапальні препарати.

Інтерстиціальне захворювання легень: ГКС (1-1,5 мг/кг) + циклоспорин А або циклофосфамід; виключати призначення метотрексату.

Ізольований дигітальний артеріїт: симптоматична судинна терапія.

Системний ревматоїдний васкуліт: інтермітуюча пульстерапія циклофосфамідом (5 мг/кг/добу) і метилпреднізолоном (1 г/добу) кожні 2 тижня протягом 6 тижнів, з подальшим подовженням інтервалу між введеннями; підтримуюча терапія азатіоприном; у разі кріоглобулінемії та тяжких проявів васкуліту необхідний плазмоферез.

Васкуліт шкіри: метотрексат або азатіоприн.

Лікування PA відповідно до адаптованих рекомендацій EULAR щодо застосування синтетичних та біологічних хворобомодифікуючих антиревматичних препаратів (EULAR, 2010)

• 1. Раннє застосування синтетичних базисних протизапальних препаратів (БПЗП) одразу після встановлення діагнозу PA.
• 2. Мета лікування – досягнення ремісії чи мінімальної активності захворювання. Доки мета терапії не досягнута, лікування слід ретельно монітору- вати і переглядати кожні 1-3 міс.
• 3. Метотрексат (MT) повинен бути частиною першої терапевтичної тактики з активним PA, який можна призначати в комбінації з іншими препаратами. У разі мінімальної активності PA терапія MT не завжди необхідна.
• 4. У разі протипоказань або непереносимості MT, наступними БПЗП У складі первинної терапевтичної тактики повинні бути лефлуномід, сульфалазин або ін'єкційні препарати золота.
• 5. У пацієнтів, які раніше не отримували БПЗП, незалежно від додавання до схеми терапії ГКС, монотерапії синтетичними БПЗП надається перевага.
• 6. ГКС, які мають не лише протизапальну, але і структурно-модифікуючу дію, мають поєднуватись з БПЗП у низьких дозах (до 10 мг/добу); але більш швидкий клінічний ефект досягається при застосуванні ГКС у високих дозах коротким курсом.
• 7. Якщо мета терапії не була досягнута при застосуванні першого БПЗП, за наявності несприятливих прогностичних факторів (виявлення РФ та/чи АЦЦП, особливо у високих титрах, висока активність захворювання, раннє виникнення кісткових ерозій) слід розглянути додавання біологічного БПЗП, або розглянути можливість заміни синтетичного БПЗП за відсутності несприятливих факторів.
• 8. У пацієнтів із недостатньою ефективністю MT і/або інших синтетичних БПЗП (з/без застосування ГКС) необхідно розпочати терапію біологічними БПЗП – інгібіторами фактора некрозу пухлини (ФНП): адалімумаб, інфліксимаб, які необхідно комбінувати з MT.
• 9. Пацієнтам з PA, в яких терапія першим інгібітором ФНП була неефективною, слід застосувати інший – ритуксимаб або тоцилізумаб.
• 10. У разі рефрактерного тяжкого PA чи протипоказів до біологічних препаратів, а також до раніше зазначених синтетичних БПЗП, наступні синтетичні БПЗП можуть бути застосовані в моно- чи комбінованій терапії з вищенаведеними (див. пункт 4) БПЗП: азатіоприн, циклоспорин (або виключно циклофосфамід).
• 11. Має бути стратегія інтенсивної медикаментозної терапії особливо для пацієнтів із несприятливими прогностичними факторами.
• 12. У пацієнтів зі стійкою ремісією (> 12 міс.) після зниження дози ГКС потрібно знизити дозу чи збільшити інтервал введення біологічного БПЗП.
• 13. У пацієнтів, які раніше не отримували БПЗП, із несприятливими прогностичними факторами може бути застосована комбінована терапія MT і біологічним препаратом або монотерапія біологічним БПЗП (тоцилізумаб).
• 14. Під час корекції лікування, крім активності захворювання, необхідно врахувати інші фактори, такі як прогресування структурних уражень, супутні захворювання, безпеку пацієнта.

• [1] ACR – Американський коледж ревматологів.
• [2] EULAR – Європейська антиревматична ліга.
• [3] Анти-ЦЦП – антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду.ч